به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان پایه‌های مولکولی سرطان را کشف کردند و دلیل جدیدی را کشف کردند که گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (سلول‌درمانی CAR-T) در برخی از بیماران از کار می‌افتد. این کشف به استراتژی‌های جدیدی دامن زده است که آنتی‌بادی‌ها و ویرایش ژن را برای بهبود نتیجه این درمان پیشرفت‌کننده برای بیماران ترکیب می‌کنند. این یک کشف بسیار هیجان‌انگیز است که امید جدیدی برای غلبه بر چالش‌های سلول درمانی CAR-T که بسیاری از بیماران سرطانی تجربه می‌کنند، ارائه می‌کند. محققان برای اولین بار مکانیسمی را توضیح دادند که باعث مقاومت و شکست CAR می‌شود. سلول‌های T، که درون پروتئینی قرار دارد که به طور معمول توسط سلول‌های مهندسی شده ساخته می‌شود.

این مطالعه محققان را در مسیر جدیدی برای بهبود طول عمر سلول درمانی CAR-T قرار می‌دهد. سلول درمانی CAR-T یک ایمونوتراپی احیا کننده است که در آن سلول‌های T فرد از بدن جمع آوری شده و در آزمایشگاه به صورت ژنتیکی اصلاح می‌شوند تا پروتئین‌ها را روی تومورها هدف قرار دهند. سلول‌های T مهندسی شده به بیمار بازگردانده می‌شوند، جایی که آنها به عنوان یک داروی زنده عمل می‌کنند که به طور مداوم از قدرت سیستم ایمنی برای شناسایی و از بین بردن تومورها استفاده می‌کند. سلول درمانی گیرنده آنتی‌ژن کایمریک T (CART) به‌عنوان یک درمان بالقوه درمانی در زیر مجموعه‌ای از بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی تکامل یافته است. در حالی که سلول‌درمانی CART منجر به نرخ پاسخ کلی چشمگیر بیش از 70 درصد می‌شود، نرخ پاسخ بادوام به 30 تا 40 درصد محدود می‌شود و بیشتر بیماران در سال اول درمان عود می‌کنند.

مکانیسم‌های متعددی برای شکست سلول‌های CART شناسایی شده‌اند، از جمله گسترش محدود in vivo و تداوم سلول‌های CART. به طور فزاینده‌ای آشکار شده است که فرسودگی سلول‌های T منجر به شکست سلول‌های CART در کلینیک می‌شود. فرسودگی سلول‌های T یک حالت اختلال عملکرد تنظیم شده اپی‌ژنتیکی است که از تحریک مزمن از طریق گیرنده سلول T (TCR) در سلول‌های CD8+ T یا از طریق CAR در سلول‌های CART  ناشی می‌شود. خستگی با تغییرات فنوتیپی، عملکردی، رونویسی و اپی ژنتیک مشخص می‌شود. تغییرات فنوتیپی شامل تنظیم دگرگونی گیرنده‌های بازدارنده متعدد بر روی یک سلول مانند پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده 1 (PD-1)، ایمونوگلوبولین سلول T و پروتئین 3 حاوی دامنه موسین (TIM-3)، پروتئین مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک 4 (CTLA) است. -4)، و ژن فعال کننده لنفوسیت LAG-3 است. تغییرات عملکردی شامل کاهش توانایی تکثیر و تولید سیتوکین های موثر مانند اینترلوکین IL-2 و فاکتور نکروز تومور TNF-α، و به دنبال آن از دست دادن توانایی تولید اینترفرون IFN-γ در مراحل بعدی است. علاوه بر این، سلول‌های T خسته تغییرات متابولیکی مانند اختلال در گلیکولیز را تجربه می‌کنند. در تلاش برای کنترل پاسخ اپی ژنتیک به تحریک مزمن، چندین مطالعه از ابزارهای مهندسی ژنتیک برای بیان بیش از حد یا حذف مولکول‌های منفرد استفاده کرده‌اند. در حالی‌که این رویکردها هم درک میدانی از فرسودگی سلول CART را افزایش داده‌اند و هم چارچوبی را برای جلوگیری از توسعه آن ایجاد کرده اند، درک کاملی از مسیرهای مولکولی و اهداف بالقوه برای مداخله درمانی تاکنون به دست نیامده است. این احتمال وجود دارد که وقوع فرسودگی سلولی CART بسته به ساختار CAR و نوع بیماری متفاوت باشد. به عنوان مثال، مطالعات مستقل نشان داده‌اند که سلول‌های CART تحریک‌شده با CD28 در مقایسه با سلول‌های CART تحریک‌شده با 41BB، حساس‌تر به حالت فرسودگی هستند. علاوه بر این، سازه‌های CAR که وقوع بالاتری از سیگنال‌دهی تونیک را تجربه می‌کنند نیز به طور مثبتی با ایجاد خستگی سلول‌های CART مرتبط هستند. علاوه بر این، ادبیات کنونی از خطر بالاتر فرسودگی در سلول‌های CART که برای درمان تومورهای جامد استفاده می‌شوند، به دلیل چالش‌های اضافه شده در ریز محیط تومور سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، حمایت می‌کند.

سلول‌های CAR-T قدرت خود را از دست می‌دهند

سلول درمانی CAR-T یک درمان نوظهور برای سرطان‌های خون است که برخی از لنفوم‌های سلول B و لوسمی ها را در حال بهبودی کامل قرار می‌دهد. با این حال، این درمان بالقوه تغییر دهنده بازی تنها در حدود یک سوم بیماران سرطانی بسیار خوب عمل می کند. یکی از عوامل اصلی شکست، فرسودگی سلول T است. این وضعیت زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های CAR-T ضعیف می‌شوند و توانایی خود را برای تکثیر، هدف قرار دادن و از بین بردن سلول های سرطانی از دست می‌دهند. فرسودگی سلول‌های T باعث عود در بسیاری از بیماران طی یک سال پس از دریافت سلول درمانی CAR-T می‌شود. در جستجوی راه حل‌های جدید، سلول‌های CAR-T قبل از تزریق را از بیماران تحت درمان با سلول‌درمانی CAR-T تجزیه و تحلیل کردند. محققان داده‌های بیمارانی را که در دوره بهبودی قرار گرفتند با بیمارانی که درمان با سلول‌های CAR-T شکست خورده بود، مقایسه کردند. آنها همچنین بررسی کردند که چگونه سلول‌های CAR-T تومورهای لنفوم، لوسمی و مولتیپل میلوما را در موش‌های آزمایشگاهی از بین می‌برند. آنها نتایج موش‌هایی را که به خوبی به درمان CAR-T پاسخ دادند با موش‌هایی که جواب ندادند مقایسه کردند. این تیم مقدار بالایی از پروتئین اینترلوکین-4 (IL-4) را در نمونه‌های انسان و موش از فرسودگی سلول‌های CAR-T ثبت کردند. IL-4 پروتئینی است که التهاب و ایمنی را تنظیم می‌کند. در حد اعتدال، پروتئین IL-4 به عنوان یک کاتالیزور عمل می‌کند که سیستم ایمنی بدن را در برابر سرطان فعال می‌کند. این مطالعه نشان داد که سلول‌های CAR-T سوپرشارژ شده گاهی اوقات بیش از حد IL-4 تولید می‌کنند. محققان کشف کردند که سلول‌های CAR-T پروتئین‌هایی می‌سازند که همیشه برای بیماران مفید نیستند. بیش از حد پروتئین IL-4 سلول ها را بارگذاری می‌کند و می‌تواند باعث خستگی سلولی شود. این یافته محققان را بر آن داشت تا استراتژی‌هایی را برای اصلاح یا حذف پروتئین IL-4 بررسی کنند که آیا سلول‌های CAR-T را دوباره شارژ می‌کند و توانایی آن‌ها در توقف سرطان را بازیابی می‌کند یا خیر.

ویرایش ژن درک جدیدی را آشکار می‌کند

این تیم از فناوری ویرایش ژن تکرارهای کوتاه پالیندرومیک (CRISPR) خوشه‌ای برای بررسی عملکرد و تعامل ژنتیکی در درمان با سلول‌های CAR-T استفاده کردند. CRISPR یک ابزار کلیدی برای مشخص کردن فراوانی بیش از حد پروتئین IL-4 در سلول‌های ناکارآمد CAR-T بود. CRISPR به عنوان قیچی مولکولی عمل می‌کند تا به طور دقیق ژن‌های فرد را برش داده و تغییر دهد. در این مورد، محققان از ابزار پیشرفته برای حذف یا اصلاح پروتئین IL-4 که ​​باعث اختلال عملکرد سلول های CAR-T می شود، استفاده کردند. پس از استفاده از فناوری ویرایش ژن CRISPR برای حذف پروتئین IL-4 از سلول، تیم محققان پیشرفت قابل‌توجهی در توانایی سلول درمانی CAR-T برای شناسایی و از بین بردن سرطان ثبت کرد. محققان همچنین آنتی‌بادی‌های مونوکلونال را برای مسدود کردن یا خنثی کردن پروتئین IL-4 آزمایش کردند. آنها دریافتند که سلول‌های CAR-T و توانایی آنها در جلوگیری از سرطان را نیز جوان می کند. تحقیقات بیشتری برای تایید یافته های علمی این مطالعه مورد نیاز است. داده‌های این مقاله می‌تواند پایه‌ای برای اولین آزمایش‌های بالینی در انسان برای بیماران با فرسودگی سلول‌های CAR-T باشد.

پایان مطلب./