به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، دانشمندان درمان‌های بالقوه جدیدی ایجاد کرده‌اند که به طور انتخابی پروتئین‌های تاو را که با بیماری آلزایمر مرتبط هستند حذف می‌کند و علائم تخریب عصبی را در موش‌ها بهبود می‌بخشد. تیمی از دانشمندان، از آزمایشگاه بیولوژی مولکولی شورای تحقیقات پزشکی در دانشگاه کمبریج عنوان کردند که این رویکرد امیدوارکننده می‌تواند در آینده نیز به کار گرفته شود. سایر اختلالات مغزی ناشی از تجمع پروتئین در داخل سلول‌ها، مانند بیماری نورون حرکتی، بیماری هانتینگتون و بیماری پارکینسون هستند. محققان طی مطالعاتشان نشان دادند که چگونه استفاده از قابلیت‌های منحصربه‌فرد پروتئینی به نام TRIM21 به درمان‌های بالقوه دو مزیت کلیدی می‌دهد. اولا، آنها فقط توده‌های تاو مرتبط با بیماری را از بین می‌برند و پروتئین‌های تاو سالم را دست نخورده باقی می‌گذارند. و ثانیاً، درمان‌ها تجمعات تاو را از قبل در موش‌ها حذف می‌کنند، نه فقط از تشکیل دانه‌های جدید جلوگیری ‌کنند.

تاو درهم می‌پیچد

دو پروتئین اصلی وجود دارد که در مغز افراد مبتلا به آلزایمر به اشتباه تا شده و به صورت توده‌هایی تجمع می‌یابند: تاو و آمیلوئید. توده‌های آمیلوئید در فضاهای بین سلول‌های مغزی تشکیل می‌شوند، جایی که آنها توسط درمان‌های آنتی‌بادی جدید، مانند lecanemab مورد هدف قرار می‌گیرند. در مقابل، تاو، تا حد زیادی در داخل سلول‌های عصبی تشکیل می‌شود، اگرچه تجمعات می‌توانند از سلولی به سلول دیگر پخش شوند، که به شدت با کاهش شناختی همراه با پیشرفت بیماری همراه است. دسترسی به تاو در داخل سلول‌ها برای درمان‌های آنتی‌بادی دشوار است، بنابراین تجمع‌های تاو موجود در سلول‌ها را از بین نمی‌برند و در بهترین حالت از انتشار توده‌ها جلوگیری می‌کنند. روش‌های دیگر برای هدف‌گیری تاو در داخل سلول‌ها، مانند الیگونوکلئوتیدهای ضد حس(ASOs)، نشان داده‌اند که تاو را در آزمایش‌های بالینی امیدوارکننده در مراحل اولیه کاهش می‌دهند. با این حال، آنها بر روی تمام تاو در مغز عمل می‌کنند و بنابراین تاو سالم را نیز حذف می کنند. پروتئین تاو سالم به طور معمول به ایجاد حمایت ساختاری در داخل سلول‌های عصبی مغز کمک می‌کند و به عنوان نوعی داربست عمل می‌کند.

حذف پروتئین‌های مرتبط با آلزایمر

این تکنیک جدید برای هدف قرار دادن پیچ‌های تاو در مورد نقش پروتئین منحصربه‌فردی به نام TRIM21 استفاده می‌کند که بخشی کلیدی از پاسخ ایمنی به ویروس‌ها است. در خارج از سلول، بدن آنتی‌بادی‌هایی تولید می‌کند که به ویروس‌های مهاجم متصل می‌شوند. هنگامی که ویروس متصل به آنتی‌بادی وارد یک سلول می‌شود، TRIM21 آن را شناسایی کرده و ویروس را به عنوان زباله برچسب گذاری می‌کند، و آن را برای نابودی به پروتئازوم می‌دهد. محققان این مطالعه همچنان نشان دادند که TRIM21 می‌تواند دوباره برای از بین بردن توده‌های پروتئین تاو مرتبط با بیماری آلزایمر مورد استفاده قرار گیرد. با تعویض آنتی‌بادی‌هایی که ویروس‌ها را به آنتی‌بادی‌هایی که به تاو متصل می‌شوند، TRIM21 دوباره هدایت شد تا دانه‌های تاو را بفرستد تا توسط پروتئازوم از بین بروند.

TRIM21 مخصوصاً به دلیل یک ویژگی خاص برای این کار مناسب است. بخشی از پروتئین به نام RINGکه تنها زمانی فعال می شود که دو یا چند پروتئین TRIM21 در کنار هم قرار گیرند. این بدان معناست که تنها زمانی که پروتئین‌های TRIM21 به پروتئین‌های تاو انباشته‌شده مجاور متصل می‌شوند، هدف خود را برای تخریب فعال و علامت‌گذاری می‌کند.

درمان جدید برای تاو

در مطالعات جدید، دانشمندان از TRIM21 برای ایجاد دو روش درمانی جدید برای هدف قرار دادن دانه‌های تاو استفاده کرده‌اند. اولین درمان، "RING-nanobody"، یک نانوبادی با اتصال tau ، یک نسخه مینیاتوری از یک آنتی‌بادی  را با حلقه TRIM21 ترکیب می‌کند. دومین روش درمانی، "RING-Bait" دارای حلقه TRIM21 است که به یک کپی از خود پروتئین تاو متصل شده است. پروتئین تاو متصل به RING به عنوان طعمه عمل کرده و دانه‌ها آن را ترکیب می‌کنند و TRIM21 RING نیز گنجانده می شود. هنگامی‌که چندین RING-Baits به سنگدانه اضافه می‌شوند، فعال شده و باعث از بین رفتن کل سنگدانه می‌شوند. محققان DNA رمزگذاری کننده درمان‌های TRIM21 را به سلول‌های حاوی تاو انباشته تحویل دادند و دریافتند که رگه‌های تاو را پاک می کند. همانطور که انتظار می رفت، تاو سالم بدون آسیب باقی ماند. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: مجموعه‌های تاو در داخل سلول‌های مغز جمع می‌شوند و تجزیه آن بسیار دشوار است. مستقیماً در داخل سلول‌ها، جایی که اکثر دانه‌های تاو در آن قرار دارند، تحویل داده می‌شود. محققان راهی پیدا کردند که نه تنها توده‌های تاو را تخریب می‌کند، بلکه تاو سالم را دست نخورده می‌گذارد تا کار خود را انجام دهد. استراتژی جدید فراتر از آنچه می‌توان با درمان‌های فعلی ASO که در حال آزمایش هستند به دست آورد، فراتر می‌رود، زیرا می‌تواند از هرگونه بالقوه جلوگیری کند.

موش‌ها بعد از درمان بهتر راه می روند

برای اینکه این درمان در یک حیوان مؤثر باشد، نه تنها باید وارد مغز شود، بلکه باید به داخل سلول‌های داخل مغز نیز نفوذ کند. برای انجام این کار، محققان از یک ویروس بی‌خطر استفاده کردند که قبلاً برای ارائه چنین درمان‌هایی به نام ویروس آدنو مرتبط (AAV) ساخته شده بود. دستورالعمل های DNA را برای ساخت پروتئین‌های سفارشی در داخل سلول‌های مغز ارائه می‌دهد. موش‌های مسن با توده‌های پروتئین تاو با یک دوز واحد از وکتور ژن‌درمانی حاوی درمان یا دارونما تزریق شدند. در عرض چند هفته، کاهش قابل توجهی در مقدار تاو تجمع یافته در سلول‌های مغز حیوانات تحت درمان مشاهده شد. نکته مهم این است که در موش‌هایی که تحت درمان RING-Bait قرار گرفتند، پیشرفت علائم تخریب عصبی آن‌ها کند شد و عملکرد حرکتی به‌طور قابل‌توجهی بهتر از خود نشان دادند، همانطور که توسط یک برنامه هوش مصنوعی ارزیابی شد که نمره خوبی را به آن‌ها داد. به عقیده محققان این موضوع ناشناخته بود که آیا حذف دانه‌های تاو در داخل سلول برای متوقف کردن پیشرفت بیماری کافی است یا خیر. این دلگرم کننده است که یک رویکرد RING-Bait شدت بیماری را در سیستم های مدل ما کاهش می دهد، زیرا این نشان می‌دهد که حذف انتخابی دانه‌های تاو یک رویکرد درمانی معتبر است. کار بیشتری برای نشان دادن این اثر مفید در مدل های مختلف مورد نیاز است. زیبایی RING-Bait در سازگاری گسترده و پتانسیل مقابله با سایر شرایطی است که با تجمع خوشه‌های پروتئینی پاتولوژیک مشخص می‌شوند. سایر بیماری‌های عصبی توسط توده‌های تشکیل شده توسط پروتئین‌های دیگر مانند TDP43 در بیماری نورون حرکتی و آلفا سینوکلئین در بیماری پارکینسون ایجاد می‌شوند. امید است که RING-Bait امکان توسعه درمان های آینده را فراهم کند که مستقیماً فرآیند تجمع در این موارد را هدف قرار دهد. دانشمندان هشدار می‌دهند که این درمان‌ها قبل از آزمایش روی انسان‌ها هنوز به توسعه زیادی نیاز دارند، به‌ویژه توسعه یک وکتور AAV که می‌تواند به طور ایمن و مؤثر درمان‌های RING-nanobody یا RING-bait را به سلول‌های سراسر مغز انسان برساند. برخی از ناقل‌های AAV در حال حاضر برای استفاده در انسان تایید شده‌اند. به عنوان مثال در بیماری‌های دژنراتیو چشم و بیماری‌های ژنتیکی مانند آتروفی عضلانی نخاعی. با این حال، وارد کردن AAV کافی به مغز بزرگسالان همچنان یک چالش مهم است. مغز انسان حدود 1000 برابر بزرگ‌تر از مغز انسان است.

پایان مطلب./