به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تقریباً یک چهارم آمریکایی‌ها مبتلا به MASLD هستند که قبلاً به عنوان بیماری کبد چرب غیر الکلی شناخته می‌شود. تخمین زده می‌شود که از هر چهار نفری که اضافه وزن دارند، سه نفر و از هر سه بیمار مبتلا به دیابت نوع 2، دو نفر به این بیماری مبتلا هستند. در MASLD، چربی به مرور زمان در کبد انباشته می‌شود که منجر به فیبروز یا اسکار کبد و همچنین سرطان می‌شود. در واقع، MASLD علت اصلی سرطان کبد، شایع ترین سرطان اولیه کبد در بزرگسالان است. با استفاده از یک پلت فرم جدید سلول‌های بنیادی، تیمی از محققان MUSC مسیری را شناسایی کرده اند که می‌تواند توسط داروها برای کاهش تجمع چربی در بیماران مبتلا به یک شکل رایج از بیماری کبد چرب به نام بیماری کبد استئاتوتیک مرتبط با اختلال متابولیک یا MASLD مورد هدف قرار گیرد. این تیم یافته‌های خود را در مجله بین المللی علوم مولکولی گزارش کردند.

شناخت MASLD با استفاده از سلول‌های بنیادی

بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) که بیماری کبد چرب مرتبط با اختلال متابولیک (MAFLD) نیز نامیده می‌شود، با تجمع چربی در کبد مشخص می‌شود که به دلیل مصرف الکل نیست. NAFLD شایع ترین بیماری مزمن کبدی در غرب است و در کودکان و بزرگسالان به سرعت در حال افزایش است. با گذشت زمان، NAFLD می‌تواند از یک فنوتیپ کمتر شدید استئاتوز به استئاتوهپاتیت غیرالکلی بیماری زا (NASH)، فیبروز و سیروز، و در نهایت کارسینوم سلولی کبدی (HCC) پیشرفت کند. انتظار می‌رود NAFLD عامل اصلی بیماری کبدی مرحله نهایی و سرطان کبد در دهه آینده باشد. سیروز جبران نشده چهاردهمین علت شایع مرگ در بزرگسالان است و کارسینوم سلولی کبدی سومین علت شایع مرگ و میر ناشی از سرطان است. پیشرفت NAFLD می‌تواند خطر مرگ و میر را تا 70٪ افزایش دهد، اما هیچ گزینه موثری برای درمان استئاتوز به جز رژیم غذایی و ورزش وجود ندارد. سلول‌های بنیادی گروهی از سلول‌ها هستند که هنوز مشخص نکرده اند که به چه نوع سلولی تبدیل می‌شوند. در طول رشد اولیه، آنها به سیگنال‌هایی در محیط خود پاسخ می‌دهند که آنها را برای تمایز به انواع سلول‌های خاص مانند سلول‌های کبد، عصبی یا ماهیچه راهنمایی می‌کند. دانشمندان فناوری‌هایی را توسعه داده اند که آنها را قادر می‌سازد از بیماران نمونه خون بگیرند و نشانگرهای تخصصی که آنها را سلول‌های خونی می‌سازد پاک کنند. این سلول‌های بازبرنامه‌ریزی شده سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) نامیده می‌شوند و به عنوان یک بوم خالی برای دانشمندان عمل می‌کنند که می‌توانند به آنها دستور دهند تا به هر نوع سلولی که می‌خواهند مطالعه کنند، تبدیل شوند. این فناوری به این سلول‌ها اجازه می‌دهد تا در بافت‌ها و اندام‌های پیچیده سازماندهی شوند و درک عمیق تری از بدن انسان ارائه دهند.

شیوه مطالعاتی

Doueiry از CRISPR، یک ابزار ویرایش ژن، برای مهندسی رده سلولی تولید شده از iPSCهای دارای جهش در ژن PNPLA3 که در بیماران مبتلا به MASLD رایج است، استفاده کرد. Doueiry ، نویسنده اصلی مقاله گفت: بسیاری از بیماران مبتلا به کبد چرب این جهش را دارند و ما نمی‌دانیم که این جهش چه می‌کند یا چرا حساسیت به کبد چرب را افزایش می‌دهد. برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد نقش جهش در MASLD، Doueiry از iPSC های حامل جهش برای تولید سلول‌های کبدی بیمار شد. او مشاهده کرد که سلول‌های جهش‌یافته کبد دارای سطوح بالاتری از تجمع چربی هستند. این یافته این جهش ژنتیکی رایج را به یک ویژگی کلیدی MASLD مرتبط می‌کند و نشان می‌دهد که نقش مهمی در تنظیم تجمع چربی در کبد بازی می‌کند. Doueiry بسیار هیجان زده است که اکنون مدلی دارد که بیماری انسان را در یک پلیت کشت سلولی منعکس می‌کند. او گفت: «می‌دانستم که جهش در انسان باعث تجمع چربی می‌شود، اما نمی‌دانستم قرار است چه چیزی را در ببینم. نگاه کردن به سلول‌های کبدی حامل جهش ژنتیکی برای اولین بار بسیار هیجان‌انگیز بود زیرا می‌دانستم مدلی داریم که می‌توانیم از آن برای یافتن پاسخ‌هایی استفاده کنیم.

جستجو برای ترکیباتی برای کاهش تجمع چربی در کبد

 در حال حاضر هیچ درمان دارویی تجمع چربی اضافی که منجر به MASLD می‌شود را هدف قرار نمی‌دهد. برای جستجوی رقبای بالقوه، محققان  1100 مولکول کوچک را از کتابخانه ای از ترکیبات غربالگری کردند تا ببینند کدام یک از آنها تجمع چربی را در سلول‌های اصلاح شده ژنتیکی کبد او کاهش می‌دهد. پس از یک سری نمایشگرها، Doueiry توانست پنج ترکیب را شناسایی کند که تعداد قطرات چربی روی سلول‌های کبدی درمان شده را بیش از نصف می‌کند.

نتایج کسب شده از این مطالعه

با کمال تعجب، این ترکیبات همگی در یک مسیر سلولی با پروتئین‌ها برهمکنش داشتند. حتی قابل توجه تر، این مسیر سلولی برای تنظیم رشد سلولی شناخته شده است و معمولاً توسط درمان‌های سرطان برای متوقف کردن رشد تومور هدف قرار می‌گیرد. چندین داروی سرطان تایید شده که پروتئین‌ها را در این مسیر مهار می‌کنند، در حال حاضر برای بیماران تجویز می‌شوند. زمانی که این محقق از داروهای سرطان برای درمان سلول‌های کبدی اصلاح شده ژنتیکی خود استفاده کرد، تجمع چربی به طرز چشمگیری کاهش یافت، درست مانند پنج ترکیبی که در ابتدا کشف کرد. او توضیح داد: "با این نتایج، ما می‌دانستیم که فقط به مولکول‌های تصادفی که کاری انجام می‌دهند نگاه نمی‌کنیم. این واقعیت که همه آنها از طریق یک مسیر به هم متصل می‌شوند به ما نشان می‌دهد که به چیزی رسیده‌ایم."این محقق حتی توانست از مدل خود برای تعیین دوز دارویی مناسب مورد نیاز برای دستیابی به این اثر درمانی با حداقل اثرات ناخواسته استفاده کند. او کشف کرد که دوز پایین این مهارکننده برای کاهش تجمع چربی در سلول‌های کبدی فاقد جهش کافی است و تأثیر کمی بر زنده ماندن سلول‌ها دارد که نویدبخش یافته‌هایی برای مطالعات بالینی آینده است. به طور خلاصه، مدل بیماری iPSC Doueiry نه تنها بیماری را در آزمایشگاه تقلید می‌کند، بلکه حس بهتری از واکنش سلول‌های انسانی به درمان ارائه می‌دهد. این نشان داد که دوزهای پایین بازدارنده های مسیر انتخابی پاسخ خوبی را با اثرات ناخواسته کمی به دست آوردند.

دانکن از پتانسیل این مدل جدید هیجان زده است. دانکن گفت: "مطالعه Caren نشان داده است که سلول‌های کبد مشتق شده از سلول‌های بنیادی انسانی با جهش MASLD می توانند به طور موثر برای شناسایی مسیرهایی که می توانند توسط داروها برای کاهش سطح چربی در کبد مورد هدف قرار گیرند، استفاده شود."

این یافته برای بیماران مبتلا به MASLD چه معنایی دارد؟

یافته‌های این مطالعه نشان می‌دهد که MASLD، به ویژه زمانی که ناشی از این جهش ژنتیکی رایج باشد، احتمالاً با استفاده از داروهایی که قبلاً تأیید شده‌اند، می‌تواند یک بیماری قابل درمان باشد،. اگرچه کار زیادی قبل از رسیدن یک درمان دارویی به کلینیک باقی مانده است، ولی کار دانکن و دوئیری نه فقط برای بیماران مبتلا به MASLD، بلکه همچنین برای پتانسیل iPSC ها برای ارائه به عنوان مدل‌هایی برای غربالگری درمانی برای سایر بیماری‌های مرتبط ژنتیکی، امید را القا می‌کند.

پایان مطلب/.