به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مسیرهای سیگنالینگ TGF-بتا و RAS با هم کار می‌کنند تا گسترش سرطان در آدنوکارسینوم ریه را تحریک کنند. یافته‌های محققان در مدل‌های حیوانی نشان می‌دهد که حذف یکی از این دو سیگنال، سرطان ریه قادر به گسترش (متاستاز) به قسمت‌های جدید بدن نخواهد بود. این تحقیق به فرصت‌های جدیدی برای جلوگیری از متاستاز بالقوه، به لطف درک به روز فرآیندهای اساسی اشاره می‌کند. حدود 9 مورد از هر 10 مرگ ناشی از سرطان ناشی از متاستاز است. بنابراین اگر تحقیق کنید درک پیشگیری و درمان متاستاز پتانسیل زیادی برای بهبود زندگی بسیاری از افراد دارد.

داستان دو مسیر سیگنالینگ: TGF-Beta و RAS

به خودی خود، TGF-beta  نوعی پروتئین سیگنال دهنده که به عنوان سیتوکین شناخته می‌شود که یک هدف دارویی ایده‌آل نیست. این به این دلیل است که نقش های مهمی در سراسر بدن ایفا می کند و مسدود کردن آن را بدون خطر عوارض جانبی تقریبا غیرممکن می کند. TGF-بتا به طور معمول نقش مهمی در برنامه‌های تنظیم کننده رشد جنینی و ترمیم آسیب ایفا می‌کند. اما این برنامه‌ها همچنین در سلول‌های سرطانی در طول متاستاز فعال می‌شوند و به سلول‌های بی‌حرکت توانایی حرکت و حمله به بافت‌ها را می‌دهند. محققین دریافتند که متاستاز در این مورد به ورودی های مسیر RAS نیز نیاز دارد. نقش طبیعی RAS انتقال سیگنال‌ها از خارج از سلول به هسته سلول است، جایی که ژن‌هایی را فعال می‌کند که رشد، تقسیم و تمایز سلول را کنترل می‌کنند. در اینجا، محققان تعیین کردند که یک فاکتور رونویسی (پروتئینی که به طور خاص فعالیت ژن‌های خاصی را تنظیم می‌کند) که توسط RAS کنترل می‌شود، نقش مهمی در متاستاز دارد. به عنوان پروتئین 1 اتصال عنصر پاسخ RAS (RREB1) شناخته می‌شود. محققان دریافتند که RREB1 با یک مجموعه سیگنالینگ به نام SMAD4 همکاری می‌کند که توسط TGF-بتا کنترل می‌شود و مهار RREB1 فرآیند متاستاتیک را در مدل‌های موش غیرفعال کرد، که نشان می‌دهد می‌تواند هم در سرطان ریه و هم در بیماری‌های مرتبط مانند فیبروز ریه یک هدف دارویی جدید بالقوه باشد.

چرا زمینه برای نقش TGF-بتا در متاستاز سرطان کلیدی است؟

این مطالعه دو حوزه تحقیقاتی قدیمی را گرد هم می آورد: سیگنال‌دهی TGF-بتا و متاستاز.

خانواده پروتئین های TGF-بتا نقش کلیدی در تکثیر و تمایز بسیاری از انواع مختلف سلول ایفا می‌کند و تشکیل و بازسازی بافت ها را از زندگی جنینی تا بزرگسالی کنترل می‌کند. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: ما می‌دانیم که مسیر TGF-بتا باعث ترمیم آسیب و سرکوب تشکیل تومورها در بافت‌های سالم می‌شود، اما وقتی تومورها موفق به رشد می‌شوند، متاستاز را افزایش می‌دهند. بنابراین این سوال بزرگی است که ما می‌خواستیم بفهمیم: چگونه متاستاز می‌تواند چیزی را که به طور معمول وجود دارد برای سالم نگه داشتن بافت‌ها، چرخاندن آن و استفاده از آن برای ترویج رشد متاستاتیک بگیرد؟ و این منجر به یک برنامه کامل شده است. روش دیگر این است که TGF-بتا به بازسازی سلول‌های طبیعی کمک می‌کند، اما زمانی که با سرطان همراه شود، این بازسازی به‌جای تجدید سالم به رشدی فراری تبدیل می‌شود. در این مطالعه، تیم تحقیقاتی هدف جدیدی را بر مکانیسم‌های کار در این فرآیند نشان داد و تایید کرد که هر دو ورودی RAS و TGF-بتا برای شروع متاستاز مورد نیاز هستند. حداقل در این شایع‌ترین شکل سرطان ریه، جایی که رشد بافت اسکار فیبری یک جزء کلیدی است. فراتر از سرطان، فیبروز ریه ناشی از TGF-بتا صدها هزار نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد. در حالی که هدف قرار دادن TGF-بتا امیدوارکننده بوده است، استفاده طولانی مدت از مهارکننده های TGF-beta برای درمان سرطان متاستاتیک یا فیبروز ممکن است منجر به عوارض جانبی قابل توجهی شود. به عنوان مثال، اختلال در کار TGF-بتا می تواند منجر به فعالیت بیش از حد در سیستم ایمنی شود. بنابراین صنعت بیوتکنولوژی به دنبال راه‌هایی برای هدف قرار دادن TGF-بتا فقط به صورت پاره وقت یا به روش‌های محدود بوده است. در اینجا محققان یک نامزد جدید برای آن نوع مداخله کشف کردند که فقط بر سیگنال شریکی متمرکز است که اکنون مشخص شده است برای متاستاز و فیبروز نیز لازم است.

درک بیشتر از توانایی سرطان در گسترش

این مطالعه بخشی از تلاش‌های گسترده‌تر در سراسر MSK برای روشن کردن چگونگی پیشرفت و گسترش سرطان است. در بررسی تعاملات بین سرطان و محیطی که در آن رشد می‌کند. آنچه ما محیط ریز تومور می نامیم، شروع به کشف چگونگی هدایت برنامه های سرطان توسط سیگنال های خاص کرده که شامل الگوهای پاسخ از پیش تعیین شده‌ ای است که رفتار سرطان را تغییر می دهد. در این مثال، آن سلول‌های مجاور شامل فیبروبلاست‌های فیبرساز کلاژن هستند. علاوه بر این، مطالعاتی مانند این که به دنبال درک نیروهای پشت متاستاز هستند، بیشتر نشان می‌دهند که چگونه نگهداری و بازسازی بافت‌ها پس از یک آسیب کاملاً سازمان‌دهی و هماهنگ شده است. به عقیده محققان این مطالعه آن‌ها می‌توانند این درک را به سایر انواع تومور، به سایر اندام‌های بدن که در آن متاستازها توسعه می‌یابند، و سایر اشکال فیبروز گسترش دهند.

نتیجه گیری

انتقال اپیتلیال به مزانشیمی (EMTs) و بازسازی ماتریکس خارج سلولی (ECM) فرآیندهای متمایز و در عین حال مهم در طول تهاجم سرطان و متاستاز هستند. تبدیل فاکتور رشد β (TGF-β) و RAS، سیگنال‌دهی از طریق SMAD و پروتئین پاسخگو به عنصر 1 (RREB1)، به طور مشترک باعث بیان EMT و فاکتورهای فیبروژنیک به عنوان دو بازوی مجزا از یک پاسخ رونویسی مشترک در سلول های سرطانی می‌شود. محققان دراین مطالعه نشان دادند که هر دو بازو به هم می‌آیند تا برنامه‌ای برای متاستاز آدنوکارسینوم ریه تشکیل دهند و عوامل تعیین‌کننده کروماتین را شناسایی کنند که بیان ژن‌های سازنده را به ورودی‌های TGF-β و RAS مرتبط می‌کند. RREB1 به نشانه‌های H4K16acK20ac در نوکلئوزوم‌های بارگذاری شده با هیستون H2A.Z در تقویت‌کننده‌های ژن‌های فیبروژنیک اینترلوکین-11 (IL11)، فاکتور رشد مشتق شده از پلاکت-B (PDGFB) و هیالورونان سنتاز 2 (HAS2) و همچنین EMT می‌شود. فاکتور رونویسی SNAI1، این تقویت‌کننده‌ها را برای فعال‌سازی توسط یک کمپلکس بازسازی‌کننده نوکلئوزوم SMAD4-INO80 در پاسخ به TGF-β آماده می‌کند. این ویژگی‌های تنظیمی، برنامه فیبروژنیک EMT را از پاسخ‌های ژن TGF-β مستقل از RAS جدا می‌کند و عملکرد و آسیب‌پذیری‌های یک برنامه دو عملکردی را که باعث رشد متاستاتیک می‌شود، روشن می‌کند.

پایان مطلب./