به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درمان CAR-T (سلول‌های T اصلاح‌شده با گیرنده آنتی‌ژن) یک رویکرد نوین و مؤثر برای درمان لوسمی به شمار می‌آید. با این حال، دو چالش عمده که مانع از دستیابی به نتایج بهینه می‌شوند، فرار آنتی‌ژن و فرسودگی سلول‌های T هستند. فرار آنتی‌ژن به معنای توانایی سلول‌های سرطانی در تغییر هویت آنتی‌ژن‌های سطحی خود و در نتیجه اجتناب از شناسایی و حمله سلول‌های T می‌باشد. این پدیده باعث می‌شود که درمان CAR-T کارایی خود را از دست بدهد و در بسیاری از موارد منجر به عود بیماری شود. از طرف دیگر، فرسودگی سلول‌های T ناشی از قرارگیری مکرر این سلول‌ها در معرض آنتی‌ژن‌های سرطانی می‌باشد که منجر به کاهش فعالیت و بهره‌وری آنها می‌شود. این امر به ویژه در بیمارانی با بار توموری بالا و یا در مراحل پیشرفته بیماری مشهود است. تحقیقات اخیر در زمینه درمان CAR-T سعی دارد تا با استفاده از روش‌های مختلف، بر این چالش‌ها غلبه کند. یکی از رویکردها، توسعه سلول‌های T چند قابلیت‌دار است که می‌توانند به شناسایی چندین آنتی‌ژنی که در سلول‌های سرطانی وجود دارند، بپردازند. همچنین، استفاده از ترکیب درمانی با ایمونوتراپی یا مهارکننده‌های نقطه‌ای کنترل ایمنی، می‌تواند به حفظ و تقویت عملکرد سلول‌های T کمک کند. این تحقیقات نه تنها به بهبود بقا و کیفیت زندگی بیماران مبتلا به لوسمی کمک می‌کند، بلکه افق‌های جدیدی برای شخصی‌سازی درمان‌ها فراهم می‌آورد و امید به کاهش عود بیماری را افزایش می‌دهد. در نهایت، غلبه بر این چالش‌ها می‌تواند به تحول در حوزه درمان سرطان و ارتقاء نتایج بالینی منجر شود.
مقدمه
درمان CAR-T (سلول‌های تی کاردیناسیون شده به‌طور ویژه) انقلابی در درمان سرطان‌های خونی از جمله لوسمی به وجود آورده است. این روش شامل مهندسی ژنتیکی سلول‌های T بیمار برای شناسایی و حمله به سلول‌های سرطانی است. با این حال، دو چالش عمده در این زمینه وجود دارد: فرار آنتی‌ژن و فرسودگی سلول T. این مقاله به بررسی این دو چالش و راهکارهای ممکن برای غلبه بر آن‌ها می‌پردازد.
فرار آنتی‌ژن
فرار آنتی‌ژن به توانایی سلول‌های سرطانی برای تغییر آنتی‌ژن‌های سطحی خود اشاره دارد، به طوری که سلول‌های T CAR قادر به شناسایی و حمله به آن‌ها نشوند. این پدیده از چندین مکانیزم ناشی می‌شود:
- جهش‌های ژنتیکی: سلول‌های سرطانی می‌توانند تغییرات مکرری در ژن‌هایی که مسئول تولید آنتی‌ژن‌های خاص هستند ایجاد کنند. این تغییرات می‌توانند موجب کاهش بیان آنتی‌ژن‌ها یا تغییر ساختار آنها شوند.
  - تنظیم منفی: بعضی از سلول‌های سرطانی می‌توانند مولکول‌هایی را ترشح کنند که فعالیت سلول‌های T را مهار می‌کند. به عنوان مثال، سلول‌های تومور می‌توانند تلقیح‌کننده‌هایی مثل PD-L1 را بیان کنند که تعامل با گیرنده PD-1 سلول‌های T را مهار می‌کند.

برای غلبه بر فرار آنتی‌ژن، چندین رویکرد مطرح شده است:
1. استفاده از CARهای چندگانه: طراحی CAR-Tهایی که چندین آنتی‌ژن هدف را شناسایی می‌کنند می‌تواند به کاهش احتمال فرار آنتی‌ژنی کمک کند. این رویکرد نه تنها گستره شناسایی سلول‌های سرطانی را افزایش می‌دهد، بلکه سلول‌های سرطانی را مجبور به بیان همه آنتی‌ژن‌ها می‌کند.
2. توسعه CARهای جدید: طراحی CARهایی که قادر به شناسایی آنتی‌ژن‌های غیرقابل تغییر هستند می‌تواند موثر باشد. به عنوان مثال، هدف‌گیری آنتی‌ژن‌های مرتبط با سلوک‌های هماتوپویتیک یا سلوک‌های تومور می‌تواند به دقت بالایی در هدف‌گیری سلول‌های سرطانی منجر شود.
3. بهینه‌سازی محیط میکرو: تلاش برای تغییر محیط تومور به گونه‌ای که فعالیت سلول‌های T را تقویت کند می‌تواند به افزایش تأثیر CAR-T کمک کند. این شامل استفاده از داروها یا عوامل ایمنی‌زای دیگر برای مهار عروق خونی تومور یا تحریک پاسخ ایمنی است.
فرسودگی سلول T
فرسودگی سلول T به وضعیتی اطلاق می‌شود که در آن سلول‌های T قادر به انجام وظایف خود نیستند، معمولاً به دلیل مواجهه مداوم با آنتی‌ژن. در بیماران مبتلا به لوسمی، این وضعیت می‌تواند به دلیل میزان بالای سلول‌های سرطانی و تحریک مداوم سیستم ایمنی رخ دهد. فرسودگی سلول T معمولاً با بیان پروتئین‌های خاصی مانند PD-1 و CTLA-4 همراه است.
چندین رویکرد برای غلبه بر فرسودگی سلول T پیشنهاد شده است:
1. آنتی‌بادی‌های مهاری: استفاده از آنتی‌بادی‌هایی که پروتئین‌های مهاری را مسدود می‌کنند، مانند آنتی بادی‌های ضد PD-1 و CTLA-4، می‌تواند به بازیابی عملکرد سلول‌های T کمک کند. این روش به سادگی می‌تواند اثرگذاری سلول‌های T CAR را افزایش دهد.
2. تنظیم مجدد سلول‌های T: بازآموزی سلول‌های T با استفاده از فاکتورهای رشد و سیتوکین‌ها می‌تواند به بهبود توانایی فعالیت آن‌ها کمک کند. استفاده از سیتوکین‌هایی مانند IL-2، IL-7 و IL-15 می‌تواند به بقای سلول‌های T و توانایی آن‌ها در مبارزه با تومور کمک کند.
3. هدف‌گیری مکانیزم‌های فرسودگی سلول T
فرسودگی سلول T در درمان CAR-T یک مانع مهم است که می‌تواند به کاهش اثربخشی این درمان‌ها منجر شود. این پدیده زمانی رخ می‌دهد که سلول T به دلیل مواجهه مکرر با آنتی‌ژن‌های تومور و محیط میکرو توموری دچار کاهش عملکرد می‌شوند. فرسودگی معمولاً با کاهش بیان مولکول‌های گیرنده فعال (مثل CD-28) و افزایش مولکول‌های مهاری (مانند PD-1 و CTLA-4) همراه است. برای مقابله با این چالش، لازم است که ما به بررسی و هدف‌گیری مکانیزم‌های مختلف فرسودگی بپردازیم:
 شناسایی و غلبه بر سیگنال‌های مهاری
1. آنتی‌بادی‌های ضد PD-1/PD-L1 و CTLA-4: استفاده از آنتی‌بادی‌های ضد PD-1/PD-L1 و CTLA-4 به‌عنوان درمان هم‌زمان با CAR-T می‌تواند کارایی این سلول‌ها را افزایش دهد. این رویکرد با مسدود کردن سیگنال‌های مهاری، به سلول‌های T این امکان را می‌دهد که به طور مؤثرتری به سلول‌های سرطانی پاسخ دهند.
2. توسعه ترکیبات جدید: ایجاد ترکیبات جدیدی که قادر به مسدود کردن چندین مسیر سیگنالی فرسودگی باشند، می‌تواند اثرات مثبتی بر کارایی درمان CAR-T داشته باشد.
بهینه‌سازی شرایط رشد سلول T
1. محیط کشت خاص: تغییر شرایط کشت سلول‌های T (مانند استفاده از سیتوکین‌های خاص مثل IL-7 و IL-15) می‌تواند به تقویت بقای این سلول‌ها و جلوگیری از فرسودگی آنها کمک کند. این سیتوکین‌ها به تحریک فعالیت‌های متابولیکی و بقای سلول‌های T کمک می‌کنند.
2. جلوگیری از تحریک غیرضروری: اگرچه تحریک سلول‌های T برای فعال‌سازی آنها ضروری است، اما تحریک بیش از حد یا مکرر می‌تواند باعث فرسودگی آنها شود. بنابراین، برنامه‌ریزی دقیق زمان و شدت تحریک می‌تواند به حفظ عملکرد سلول‌های T کمک کند.
استفاده از فن‌آوری‌های جدید

1. مهندسی ژنتیکی و اصلاحات پیشرفته: استفاده از روش‌های CRISPR-Cas9 برای تغییر ویژگی‌های ژنتیکی سلول‌های T می‌تواند به تولید سلول‌های مشتق‌شده از CAR-T که کمتر تحت تأثیر فرسودگی قرار می‌گیرند، کمک کند. به عنوان مثال، حذف یا کاهش بیان ژن‌های مرتبط با فرسودگی می‌تواند به بهبود پاسخ این سلول‌ها به درمان کمک کند.
2. سلول‌های T با حافظه طولانی‌تر: توسعه و استفاده از سلول‌های T با حافظه طولانی‌تر (مثل سلول‌های T حافظه مزمن) می‌تواند به افزایش بقای طولانی مدت این سلول‌ها و به تبع آن بهبود پاسخ ایمنی به تومور کمک کند.
مدیریت و درمان ترکیبی
ترکیب درمان‌های CAR-T با سایر روش‌های درمانی، مانند واکسن‌های توموری و درمان‌های ایمنی‌زای دیگر، می‌تواند به افزایش پتانسیل سلول‌های T برای مبارزه با تومور کمک کند. این رویکرد می‌تواند به ایجاد یک پاسخ ایمنی جامع‌تر منجر شود که نه‌تنها شامل سلول‌های T کاردیانسی شده، بلکه شامل دیگر اجزای سیستم ایمنی نیز باشد.
نتیجه‌گیری
هدف‌گیری مکانیزم‌های فرسودگی سلول T به‌عنوان یک رویکرد کلیدی در درمان CAR-T می‌تواند به بهبود کیفیت و اثربخشی این درمان‌ها منجر شود. با شناسایی و از بین بردن مانع‌های فرسودگی، می‌توان به بیماران مبتلا به لوسمی و دیگر سرطان‌ها کمک کرد تا بهتر به درمان پاسخ دهند و نتایج بهتری کسب کنند. تحقیقات در این زمینه همچنان ادامه دارد و در آینده ممکن است شاهد پیشرفت‌های قابل توجهی در بهبود نتایج بالینی و کیفیت زندگی بیماران باشیم.
پایان مطلب/.