به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تحقیقات با استفاده از ترکیبی از داده‌های ژنتیکی و مشاهده‌ای برای جداسازی پروتئین‌های علّی از غیرعلّی، اهداف دارویی بالقوه را برای بیماری قلبی و سکته نشان می‌دهد. در مطالعه‌ای که اخیراً در مجله تحقیقات قلب و عروق Nature منتشر شده است، محققان ارتباط بین 2919 پروتئین پلاسما متمایز و پیامدهای بیماری قلبی عروقی (CVD) را در بانک زیستی انگلستان (UKB) و بانک زیستی کادوری چین (CKB) ارزیابی کردند و پروتئین‌های علت بالقوه برای آن را برای اهداف دارویی جدید شناسایی کردند.

پیش زمینه

بسیاری از مطالعات سطح پروتئین پلاسما را در افراد مبتلا به CVD اندازه گیری کرده‌اند. با این حال، به دلیل ماهیت مرتبط پروتئین‌ها، مطالعات مشاهده‌ای اغلب برای تعیین دقیق آن‌هایی که ارتباط علی واقعی دارند، تلاش می‌کنند. یک رویکرد برای پرداختن به این موضوع از طریق تصادفی سازی مندلی (MR) و تجزیه و تحلیل ژنتیکی است، که بررسی می‌کند که آیا جایگاه ژنتیکی تنظیم کننده سطح پروتئین نیز با پیامدهای CVD مرتبط است. تحقیقات قبلی صدها پروتئین مرتبط با انفارکتوس میوکارد (MI) (حمله قلبی ناشی از مسدود شدن جریان خون به قلب)، سکته مغزی ایسکمیک (IS) (سکته مغزی ناشی از انسداد رگ‌های خونی مغز) و قلب را پیدا کرده است. نارسایی قلبی (HF) (شرایطی که در آن قلب نمی‌تواند خون را به طور موثر پمپ کند)، با تعداد محدودی شواهدی از علیت را نشان می‌دهد. تحقیقات بیشتری برای درک بهتر این روابط علی و کشف اهداف درمانی جدید برای درمان CVD مورد نیاز است.

در مورد مطالعه

UKB یک مطالعه کوهورت بزرگ، چند مرکزی و آینده‌نگر است که بین سال‌های 2006 تا 2010 در سراسر بریتانیا انجام شد و بیش از 500 هزار فرد 40 تا 69 ساله را شامل می‌شد. داده‌های 52164 شرکت‌کننده با داده‌های پروتئومیکس معتبر وارد شدند. کمیته اخلاق تحقیقات چندمرکزی شمال غرب (بریتانیا) و مرجع بازبینی اخلاقی سوئد تأییدیه اخلاقی را صادر کردند و شرکت‌کنندگان رضایت آگاهانه کتبی را ارائه کردند. اندازه‌گیری‌های پایه، از جمله سطوح پلاسمایی گلوکز، کلسترول، و کراتینین، در کنار فشار خون و نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) جمع‌آوری شد. قومیت شرکت کنندگان طبقه بندی شد و وضعیت اجتماعی-اقتصادی با استفاده از شاخص محرومیت اجتماعی تاونسند ارزیابی شد. وضعیت سیگار کشیدن به عنوان سیگاری هرگز، قبلی یا فعلی ثبت شد. پیامدهای بیماری، از جمله MI، IS و HF، با استفاده از کدهای طبقه‌بندی بین‌المللی بیماری‌ها (ICD-10) طبقه‌بندی شدند. سطوح پلاسمایی 2923 پروتئین در ابتدا با استفاده از روش Olink EXPLORE با 2919 کنترل کیفیت عبوری اندازه گیری شد. مطالعه CKB شامل 512000 بزرگسال چینی بود که بین سال‌های 2004 و 2008 استخدام شدند. داده‌ها در مورد سیگار کشیدن، سابقه پزشکی و تحصیلات جمع‌آوری شد. پروتئین‌های پلاسما با استفاده از همان پلت فرم تحلیلی در UKB اندازه گیری شد. یافته‌های کلیدی UKB با موفقیت در CKB تکرار شد و نتایج مطالعه را تقویت کرد.

نتایج مطالعه

در UKB، 126 پروتئین به طور قابل توجهی با هر سه پیامد CVD مرتبط بودند. از این تعداد، 118 با حداقل یک پیامد CVD در مرحله تکرار انجام شده در CKB همراه بودند. در این میان، 87 پروتئین به بیش از یک CVD مرتبط بودند، در حالی که 31 پروتئین با هر سه پیامد CVD (MI، IS، و HF) در سطح معنی‌داری 05/0 > P مرتبط بودند. با استفاده از تجزیه و تحلیل تصادفی سازی مندلی (MR)، سطوح پیش‌بینی‌شده ژنتیکی 33 پروتئین با بیماری عروق کرونر قلب (CHD) مرتبط بود، که مهم ترین‌ها، پروتئین‌ها لیپوپروتئین A (LPA)، گیرنده G-Type 2 هفت کادهرین EGF LAG (CELSR2) بود. آپولیپوپروتئین E (APOE)، آنکوژن سارکومای گربه‌ای (FES) (تیروزین-پروتئین کیناز Fes/Fps ) و پروتئین غشایی مرتبط با وزیکول 5 (VAMP5)، این چهار پروتئین به IS مرتبط بودند، در حالی که 18 پروتئین با HF همراه بودند، LPA، CELSR2 و فاکتور رشد فیبروبلاست 5 (FGF5) به عنوان بازیگران کلیدی در CHD و HF ظاهر شدند.( فاکتور رشد فیبروبلاست 5، از جمله پروتئین‌های اتصال دهنده گلیکوزآمینوگلیکان هستند که فعالیت‌های میتوژنیک و بقای سلولی گسترده ای دارند و در انواع فرآیندهای بیولوژیکی از جمله رشد جنینی، رشد سلولی، مورفوژنز، ترمیم بافت، رشد تومور و تهاجم دخیل هستند)  تجزیه و تحلیل حساسیت با استفاده از سیس-SNP‌های متعدد برای تجزیه و تحلیل MR نتایج منطبق با یافته‌های اولیه را تولید کرد و استحکام این انجمن‌ها را افزایش داد. تجزیه و تحلیل کولوکالیزاسیون شواهد بیشتری را ارائه کرد، که نشان داد 10 پروتئین دارای انواع علّی مشترک قوی با پیامدهای CVD بودند. قابل ذکر است، CELSR2 و FGF5 با هر دو CHD و HF مرتبط بودند، در حالی که فیورین با CHD و سکته مغزی مرتبط بود. این پروتئین‌ها، به ‌ویژه فیورین، به‌عنوان اهداف امیدوارکننده برای توسعه دارو در آینده شناسایی شدند که توسط یافته‌های اضافی در نشانگرهای CVD تحت بالینی پشتیبانی می‌شوند. جالب توجه است، آنالیزهای مشاهده‌ای رابطه ضعیف تری بین سطوح پروتئین و پیامدهای CVD در مقایسه با نتایج MR نشان دادند. تنها 6 درصد از پروتئین‌های مرتبط با پیامدهای CVD در تجزیه و تحلیل‌های مشاهده‌ای، دارای روابط علّی در آنالیز MR بودند، که نشان می‌دهد بسیاری از ارتباط‌های مشاهده‌ای غیر علتی بودند. این اختلاف احتمالاً به دلیل سوگیری‌هایی مانند سردرگمی‌باقیمانده و علیت معکوس در مطالعات مشاهده ای است. پروتئین‌هایی مانند FGF5، گیرنده پروتئین C (PROCR) و فیورین شواهد ثابتی از دخالت علی در پیامدهای CVD در هر دو تجزیه و تحلیل مشاهده ای و ژنتیکی نشان دادند و پتانسیل آن‌ها را به عنوان اهداف درمانی برجسته کردند. FGF5 در فشار خون بالا و انبساط شریان کاروتید نقش دارد، در حالی که فیورین، یک پروتئاز درگیر در فعال سازی پروتئین، با هر دو MI و IS مرتبط بود.

نتیجه گیری

به طور خلاصه، این مطالعه پروتئین‌های متعدد مرتبط با پیامدهای CVD را شناسایی کرد، اما تجزیه و تحلیل ژنتیکی نشان داد که تنها یک زیر مجموعه کوچک شواهدی از علیت را نشان می‌دهد. پروتئین‌های کلیدی مانند FGF5، PROCR و فیورین به عنوان اهداف بالقوه برای پیشگیری و درمان CVD ظاهر شدند. یافته‌ها اهمیت تمایز بین ارتباط‌های مشاهده‌ای و علی را در مطالعات پروتئینی نشان می‌دهد. اگرچه بسیاری از ارتباط‌های مشاهده‌ای غیر علتی بودند، استفاده از تصادفی‌سازی مندلی و تجزیه و تحلیل‌های colocalization درک روشن‌تری از اینکه کدام پروتئین‌ها ممکن است نقش مستقیمی‌در پاتوژنز CVD داشته باشند، ارائه می‌دهد و جهت‌های امیدوارکننده‌ای را برای توسعه دارو در آینده ارائه می‌دهد.

پایان مطلب./