به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک مطالعه جدید تأثیرات بیولوژیکی را بر روی هزاران پروتئین پلاسما ترسیم می‌کند، نشانگرهای زیستی بالقوه بیماری و اهداف دارویی را آشکار می‌کند و امیدی را برای درمان‌های دقیق تر و شخصی سازی می‌کند. در این مطالعه‌ که در مجله Nature Metabolism منتشر شده است، محققان از یک رویکرد پدیدار عمیق ژنومی برای ترسیم تأثیرات بیولوژیکی مبتنی بر داده‌ها (قابل تغییر و غیرقابل تغییر) که بر سطوح 4775 پروتئین پلاسما تأثیر می‌گذارند، استفاده کردند. این مطالعه بر روی بیش از 8000 شرکت‌کننده، با زیرمجموعه‌ای از آزمایش‌ها و تجزیه و تحلیل‌ها (به‌ویژه، پروتئین‌ها به عنوان نشانگرهای زیستی بیماری) روی گروهی از مطالعه آینده‌نگر اروپایی در مطالعه نورفولک (EPIC) انجام شد. عوامل قابل تغییر مانند التهاب، سبک زندگی و رژیم غذایی نقش مهمی‌در تأثیرگذاری بر تقریباً 1737 پروتئین ایفا می‌کنند و راه‌های جدیدی را برای استراتژی‌های سلامت پیشگیرانه ارائه می‌دهند. یافته‌های مطالعه نشان داد که در حالی که واریانس در اکثریت (3242=n) پروتئوم پلاسمای انسانی به بهترین وجه توسط عوامل غیرقابل تغییر (سن، جنس و ژنتیک) توضیح داده می‌شود، بخش بزرگی از پروتئوم مذکور را می‌توان با ارتباط‌های معنی‌دار بیولوژیکی توضیح داد. (n = 1737). قابل توجه، مشخص شد که هر هدف پروتئینی با بین 4 تا 56 ویژگی توضیح داده شده است. برخی از پروتئین‌ها ارتباط قوی با عوامل غیر قابل تغییر خاص، مانند تأثیر ژنتیکی نشان دادند که تا 74.27 درصد از واریانس آن‌ها را توضیح می‌داد، در حالی که برخی دیگر، مانند پروتئین واکنش‌گر C، به طور قابل‌توجهی تحت تأثیر عوامل قابل تغییر مانند التهاب قرار گرفتند (تا 68.34 درصد). آن‌هایی که با یکی از معدود عوامل خطر مرتبط هستند، کاندیدهای ایده آلی برای غربالگری بیماری هستند، در حالی که آن‌هایی که با بسیاری از نشانگرهای زیستی بالقوه سلامت کلی مرتبط هستند. علاوه بر این، استفاده از تصادفی‌سازی مندلی در این مطالعه چندین رابطه علی را بین سطوح پروتئین پلاسما و بیماری‌ها نشان داد، مانند ارتباط کاهش عملکرد کلیه با بیماری‌های قلبی عروقی از طریق پروتئین COL6A3. علاوه بر این، تقریباً 600 پروتئین به عنوان اهداف دارویی شناسایی شدند.

پیش زمینه

پروتئین‌ها یک اصطلاح کلی برای گروهی از مولکول‌های زیستی بزرگ و پیچیده است که برای اکثر عملکردهای زندگی حیاتی است. آن‌ها ممکن است به عنوان پشتیبان ساختاری، کاتالیزورهای بیوشیمیایی، هورمون‌ها، آنزیم‌ها، بلوک‌های ساختمانی برای درشت مولکول‌های پیچیده تر و حتی آغازگر مرگ سلولی عمل کنند. علیرغم اینکه گسترده‌ترین دسته از مولکول‌های زیستی برای کشف دارو را نشان می‌دهد، پروفایل پروتئومی سیستماتیک و گسترده در مقیاس جمعیت محدود است. پیشرفت‌ها در مهندسی زیست پزشکی اخیراً امکان شناسایی و شناسایی هزاران پروتئین منتقل شده از خون را فراهم کرده است. متأسفانه، تازگی نسبی این زمینه، که با نسبت کم پروتئین در خون تشدید شده است (تخمین زده شده در حدود 10درصد)، منجر به ناشناخته ماندن منشاء و اهداف بیشتر پروتئوم انسانی شده است. تحقیقات قبلی پروتئوم پلاسمای انسانی در درجه اول به یک پروتئین منفرد یا حداکثر یک کلاس از پروتئین‌های مشابه محدود شده است. با توجه به فرکانس فزاینده کارآزمایی‌های بالینی مرتبط با پروتئین (غربالگری بیماری و کشف دارو)، درک پایه از عوامل تغییرپذیر و غیرقابل تغییر مؤثر بر پروتئوم انسانی و نتایج بیولوژیکی این تأثیرات ضروری است. مطالعه حاضر این شکاف را با ادغام سیستماتیک داده‌های ژنومی با داده‌های فنومیک برای ترسیم تأثیرات بر سطوح پروتئین پلاسما، ارائه چارچوبی جامع برای تحقیقات آینده، برطرف می‌کند.

در مورد مطالعه

مطالعه حاضر از یک روش سنجش مبتنی بر آپتامر برای شناسایی و اندازه‌گیری پروتئین‌های پلاسمای انسانی استفاده می‌کند. متعاقباً سهم نسبی عوامل خطر قابل اصلاح (رژیم غذایی، سبک زندگی)، ویژگی‌های غیرقابل تغییر (سن، جنس، ژنتیک) و عوامل فنی مانند روش‌های پردازش نمونه و اندازه‌گیری روی این پروتئین‌ها (بیان، تغییرات پس از ترجمه) را ارزیابی می‌کند. محققان تقریباً 600 پروتئین پلاسما را به عنوان اهداف دارویی بالقوه شناسایی کردند و راه را برای تلاش‌های بیشتر برای کشف دارو و برنامه‌های درمانی شخصی‌سازی شده هموار کردند. داده‌های مطالعه از مطالعه بلند مدت نورفولک بر روی بیش از 12000 بزرگسال بریتانیایی (بریتانیا) که بین سال‌های 1950 تا 1975 متولد شده‌اند، به دست آمد. جمع‌آوری داده‌ها شامل نمونه‌های خون (برای ارزیابی متابولیک)، اطلاعات ارائه‌شده توسط شرکت‌کنندگان در مورد عادات غذایی، سلامت عمومی و سبک زندگی بود. ، اندازه گیری‌های پایه عینی بهزیستی بالینی (آمادگی قلبی تنفسی، شاخص توده بدنی [BMI]، فعالیت بدنی و ترکیب بدن)، و آنتروپومتریک. علاوه بر این، توده چربی (احشایی شکمی، زیر جلدی) با استفاده از اسکن جذب اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DEXA) و سلامت کبد (استئاتوز کبدی) از طریق سونوگرافی شکمی برآورد شد. روش‌های آزمایشی شامل ژنوتیپ (با استفاده از آرایه Affymetrix UK Biobank Axiom)، پروفایل پروتئومی (با استفاده از پلت فرم آپتامر SomaScan v4)، محاسبه امتیازات خطر ژنتیکی وزنی (GRS) و تقریب و پیش‌بینی منیفولد یکنواخت (UMAP) برای تجسم هر ساختار زیربنایی بود. توضیحات تنوع الگوهای پروتئوم مشاهده شده، عوامل ژنتیکی / ارثی با استفاده از ماتریس‌های ارتباط ژنتیکی مبتنی بر پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP) محاسبه شدند. برای توضیح تأثیر عوامل فنی بر سطوح پروتئین پلاسما، اینها به طور سیستماتیک از تجزیه و تحلیل خارج شدند و تفسیرهای بیولوژیکی دقیق تری از تنوع پروتئوم ارائه کردند. پروتئین‌های دارای پتانسیل کشف دارو با استفاده از مجموعه داده بیان بافتی اطلس پروتئین انسانی (HPA) حاشیه‌نویسی شدند. در نهایت، روابط علی بین پروتئین‌ها و عامل اصلی بیولوژیکی آن‌ها با استفاده از تجزیه و تحلیل تصادفی سازی مندلی (MR) و ارتباط خطر بیماری با استفاده از تجزیه و تحلیل بقا برآورد شد.

یافته‌های مطالعه

از 12435 بزرگسالی که در مطالعه نورفولک ثبت نام کردند، 8350 مورد معیارهای ورود (بدون بارداری، بیماری لاعلاج یا ناتوانی جسمی) را رعایت کردند و در تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. در این مطالعه از 4979 آپتامر برای شناسایی و اندازه گیری 4775 پروتئین پلاسما استفاده شد. قابل ذکر است، هر پروتئین را می‌توان با 4-56 (متوسط ​​25) ویژگی در سراسر حوزه‌های قابل تغییر، غیر قابل تغییر و فنی توضیح داد. از آنجایی که عوامل فنی خارج از محدوده این مطالعه هستند، برای تحلیل پایین دستی پسرفت شدند. تجزیه و تحلیل UMAP نشان داد که عوامل غیر قابل تغییر (n = 3242 پروتئین) می‌توانند بیشتر تغییرات پروتئوم با واسطه بیولوژیکی را توضیح دهند، در حالی که عوامل قابل تغییر 1737 را توضیح می‌دهند. به عنوان مثال، فاکتورهای ژنتیکی تا 77.3 درصد از واریانس را برای پروتئین‌های خاصی مانند نورکسین 1 توضیح می‌دهند. عوامل قابل تغییر مانند التهاب مزمن و سیگار کشیدن نشان داده شده است که واریانس پروتئین‌های خاص را توضیح می‌دهند، اگرچه به طور متوسط ​​آن‌ها نسبت کمتری از تنوع کلی پروتئوم را تشکیل می‌دهند. (0.10درصد - 0.29درصد). جنس (55/0 تا 22/60 درصد) و عوامل ژنتیکی (10/3 تا 27/74 درصد) قوی‌ترین ارتباط را نشان دادند. شایان ذکر است، برخی از پروتئین‌ها تنها با یکی از معدود عوامل توضیح داده شده اند، که اهمیت آن‌ها را به عنوان نشانگرهای زیستی برای غربالگری بیماری برجسته می‌کند. این عوامل با ارتباط مهم پروتئین-بیماری، از جمله دیابت نوع 2 (T2D)، بیماری شریانی محیطی (PAD)، بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD)، بیماری کبد، و مرگ و میر ناشی از همه علل مطابقت دارد. در مقابل، عوامل قابل اصلاح فرضی مانند التهاب مزمن با درجه پایین (CRP که تا 68.34 درصد تغییرات را توضیح می‌دهد)، عملکرد کبد (آلانین ترانس آمیناز (ALT) که تا 56.66 درصد از تغییرات را توضیح می‌دهد)، عملکرد کلیه (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی) eGFR) که تا 12.79 درصد از تغییرات را توضیح می‌دهد)، و وضعیت فعلی سیگار کشیدن (تا 39.98 درصد از تغییرات را توضیح می‌دهد) تغییرات در سطوح پلاسمایی بیشتر پروتئین‌ها را توضیح می‌دهد، اما به طور متوسط ​​نسبت نسبتاً کمی را توضیح می‌دهد (واریانس میانه بین 0.10درصد و 0.29درصد توضیح داده می‌شود. ) به طور کلی، پروتئوم تغییر پذیرنشان داده شد که 14درصد از پروتئوم پلاسمای انسانی را تشکیل می‌دهد. این نتایج نشان می‌دهد که انتخاب‌های سبک زندگی، مانند سیگار کشیدن، رژیم غذایی و فعالیت بدنی، می‌توانند به طور قابل‌توجهی بر سطح پروتئین پلاسما تأثیر بگذارند و بینشی در مورد مکانیسم‌های بیولوژیکی که خطر بیماری را تعدیل می‌کنند، ارائه دهند. انتخاب‌های سبک زندگی (مانند سیگار کشیدن)، رژیم‌های غذایی، و رفتارهای سلامتی (مانند فعالیت بدنی) تأثیر عمیقی بر پروتئوم پلاسما دارند.

نتیجه گیری

مطالعه حاضر از یک رویکرد پروتئومیکس عمیق برای کشف تنوع پروتئوم قابل توجه در پلاسمای انسان و شناسایی ارتباط خطر آن‌ها استفاده می‌کند. این مطالعه 4775 پروتئین را نشان داد که تغییرات را به دلیل عوامل قابل تغییر (به عنوان مثال، رژیم غذایی، سبک زندگی)، غیر قابل تغییر (مانند سن، جنس) و فنی (روش شناسی) نشان می‌دهد. برخی از پروتئین‌ها دارای عوامل تعیین کننده اندکی هستند که اهمیت آن‌ها را به عنوان نشانگرهای زیستی سلامت کلی و برای غربالگری بیماری خاص برجسته می‌کند. مشخص شد که برخی دیگر دارای چندین عامل تعیین‌کننده هستند که بر پتانسیل آن‌ها در کشف دارو در طیف وسیعی از بیماری‌ها تاکید می‌کند. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل علّی با استفاده از تصادفی‌سازی مندلی شواهدی از مسیرهای بالقوه بیماری‌زا ارائه کرد که به اصلاح تفسیر بیولوژیکی این پروتئین‌ها و ارائه فرصت‌هایی برای مداخلات هدفمند کمک کرد. این یافته‌ها وضوح بی‌سابقه‌ای را در مورد محرک‌های بیولوژیکی زیربنای تنوع پروتئوم ارائه می‌کنند و به پزشکان و دانشگاهیان چارچوبی برای تحقیقات پروتئومیک انسانی آینده ارائه می‌دهند. این مطالعه با کنترل تغییرات فنی و نقشه‌برداری تأثیرات چند عاملی روی پروتئوم، زمینه را برای ادغام پروتئومیکس در عمل بالینی برای غربالگری بیماری و توسعه دارو فراهم می‌کند.

پایان مطلب./