به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در سراسر جهان، سالانه بیش از سه میلیون نفر جان خود را به دلیل شرایط مخرب ریه مانند بیماری انسدادی مزمن ریه یا فیبروز کیستیک از دست می‌دهند. در مقابل، کمتر از 5000 نفر در سال به اندازه کافی خوش شانس هستند که پیوند ریه نجات دهنده را دریافت کنند. گیرندگان پیوند با این حال، هنوز با چالش‌های زیادی از جمله یک عمر داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی با عوارض جانبی بالقوه شدید و نرخ شکست پیوند بیش از 40 درصد در پنج سال اول مواجه هستند. در یک مطالعه اخیر در Science Translational Medicine، Rainer Blasczyk ایمونولوژیست پیوند و تیمش در دانشکده پزشکی هانوفر یک راه حل بالقوه برای این مشکلات در مدل حیوانی خوک ارائه کردند. علاوه بر این برای افرادی که در برابر عفونت‌ها و حتی انواع خاصی از سرطان آسیب‌پذیر بودند، محققان پروتئین‌های ایمنی کلیدی را در ریه اهداکننده سرکوب کردند و آن را از نظر ایمنی نامرئی کردند.

مشکلات پیوند و رد پیوند

پیوند اعضای بدن جان بسیاری از افراد مبتلا به نارسایی اندام در مراحل پایانی را نجات داده است. با این حال، نیاز به تطبیق مولکول‌های مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC) تعداد جفت‌های اهداکننده و گیرنده را کاهش می‌دهد و منجر به انتظار طولانی برای اندام‌های اهداکننده می‌شود. یک استراتژی برای جلوگیری از نیاز به تطابق MHC این است که بیان MHC را در اندام پیوندی به طور کلی از بین ببرید. رد ایمنی همچنان مانع اصلی بقای طولانی مدت پیوندهای آلوژنیک ریه است. بیان مولکول‌های کمپلکس اصلی سازگاری بافتی و آنتی‌ژن‌های کوچک سازگاری بافتی باعث ایجاد پاسخ‌های ایمنی آلوژنیک می‌شود که می‌تواند منجر به رد آلوگرافت شود.

کاهش بیان MHC اندام

جفری پلات، زیست شناس پیوند در دانشکده پزشکی دانشگاه میشیگان که در این کار نقشی نداشت، گفت: اصلاح اندام به جای گیرنده ایده جدیدی نیست، اما یک ایده مهم است. اگر بتوانید چیزی را معرفی کنید که بر اندام اهداکننده تأثیر بگذارد، می‌توانید سیستم ایمنی گیرنده را حفظ کنید. و در پیوند ریه، این بسیار مهم است زیرا ریه یکی از اولین اهداف موجودات عفونی است. با این حال، به جز در پیوند بین دوقلوهای همسان، نوعی دستکاری سیستم ایمنی ضروری است. پس از پیوند، سلول‌های ایمنی میزبان به لطف مولکول‌های سطح سلولی به نام پروتئین‌های پیچیده سازگاری بافتی (MHC) به راحتی می‌توانند اندام دهنده را تشخیص دهند. اینها همچنین به عنوان آنتی ژن‌های لکوسیت انسانی (HLA) یا آنتی ژن‌های لکوسیت خوکی (SLA) شناخته می‌شوند، بسته به گونه، و توسط ژن‌هایی که بین افراد بسیار متغیر هستند کدگذاری می‌شوند. تفاوت بین مولکول‌های MHC اهدا کننده و میزبان به سیستم ایمنی اجازه می‌دهد تا اندام دهنده را غیرخودی تشخیص دهد. عدم تطابق بیشتر MHC پاسخ ایمنی قوی تری را تحریک می‌کند و خطر رد را افزایش می‎دهد. بنابراین، محققان استدلال کردند که کاهش بیان MHC اندام ممکن است به آن کمک کند تا از حمله ایمنی فرار کند. با این حال، حذف کامل بیان MHC مجموعه ای از مشکلات را ایجاد می‌کند. Blasczyk گفت: «[آنتی ژن‌ها] برای پیچیده تر کردن پیوند ساخته نشده اند. در عوض، آنها اطلاعات مهمی در مورد آنچه در سلول اتفاق می‌افتد به سیستم ایمنی بدن می‌دهند. او گفت: «وقتی این آنتی ژن‌ها دیگر روی یک سلول وجود ندارند، سیستم ایمنی فکر می‌کند که مشکلی در سلول رخ داده است و سلول دیگر نمی‌خواهد توسط سیستم ایمنی بررسی شود.» سپس این سلول‌های بدون MHC برای تخریب توسط سلول‌های کشنده طبیعی هدف قرار می‌گیرند.

شیوه مطالعاتی

Blasczyk و تیم او به استراتژی نیاز داشتند که به آنها اجازه دهد بیان SLA را در ریه‌های مینی خوک اهدا کننده کاهش دهند، اما نه حذف کنند. آنها همچنین به درمانی نیاز داشتند که بتوانند به سرعت آن را اجرا کنند، زیرا یک عضو پس از خارج شدن از ارگانیسم اهداکننده برای مدت محدودی زنده می‌ماند. در طول مدت زمان کوتاه ریه در خارج از بدن، محققان از وکتورهای لنتی ویروسی برای معرفی RNA های سنجاق سر کوتاه (shRNA) استفاده کردند که رونوشت های mRNA که برای بیان پروتئین‌های SLA حیاتی هستند را هدف قرار داده و باعث تخریب آنها می‌شود. با طراحی عمدی توالی‌های shRNA ناقص، محققان اطمینان حاصل کردند که برخی از رونوشت‌ها می‌توانند مخفیانه وارد شوند و منجر به سطوح باقی‌مانده از بیان SLA شود. Blasczyk و تیم او قبلاً اثربخشی این استراتژی را در ریه‌های مینی خوک ex vivo نشان داده بودند. پس از این مطالعه، زمان آن رسیده بود که نحوه عملکرد اندام‌ها هنگام پیوند به مینی خوک‌های ناسازگار با SLA بررسی شود. یک گروه از مینی خوک‌ها پیوند ریه تحت درمان با shRNA را دریافت کردند، در حالی که یک گروه شاهد پیوند اصلاح نشده دریافت کردند. پس از جراحی، هر دو گروه به مدت 28 روز داروهای سرکوب کننده ایمنی دریافت کردند و پس از آن داروها قطع شد.

نتایج کسب شده از مطالعه

پنج خوک از هفت خوک در گروه درمان در طول دوره نظارت دو ساله زنده ماندند. در مقابل، هر هفت خوک که اندام‌های اصلاح نشده دریافت کرده بودند در عرض سه ماه مردند. مطابق با این یافته‌ها، خوک‌های گروه درمان، پروفایل‌های ایمونولوژیک بهبود یافته بودند: هفتاد روز پس از پیوند، آنتی‌بادی‌های اختصاصی اهداکننده کمتری داشتند، سلول‌های T آن‌ها واکنش کمتری به سلول‌های اهداکننده داشتند، و سطوح پایین‌تری از گرانزیم B ،پروتئینی که باعث مرگ سلولی می،شود داشتند. این تحقیق ممکن است گامی در جهت بهبود فرآیند پیوند ریه با کاهش خطر رد شدن و همچنین اتکا به داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی بالقوه مضر باشد. با این حال، پلات در مورد اینکه چگونه این کار ممکن است برای بیماران انسانی ترجمه شود، تردیدهایی ایجاد کرد. اما این مانع کمتر از آنچه برای پیوند انسان به انسان وجود دارد و بنابراین ممکن است واقعاً نوع نتیجه ای را که در یک انسان می‌بینید را پیش بینی نکند. در واقع، یک تجزیه و تحلیل ژنتیکی اخیر از این نژاد خوک کوچک به این نتیجه رسید که داده‌ها به یک تنوع SLA محدود در این نژاد خوک اشاره می‌کنند که می‌تواند عاملی محدودکننده در مطالعات ناهماهنگی اهداکنندگان بعدی باشد. پلات خاطرنشان کرد که "ریه‌های کنترل نیز بسیار طولانی تر از آنچه انتظار می‌رود پس از قطع سرکوب سیستم ایمنی زنده ماندند."

بهبود شرایط پیوند برای بیماران دارای مشکل نارسایی ریه

او خاطرنشان کرد: با این حال، چندین جنبه از مقاله وجود دارد که من آن را مهم می‌دانم. یکی از آنها اثر ماندگاری است که با انتقال لنتی ویروس به دست می‌آید، که می‌تواند، برای مثال، ترمیم ژنتیکی اندام‌ها را در شرایط خارج از بدن یا معرفی یا سرکوب بیان ژن‌های دیگر را ممکن کند. پلات گفت، به طور کلی، این مطالعه به دنبال پرداختن به یک موضوع خیلی مهم در پزشکی بود. "زیرا مشکل نارسایی ریه یک مشکل بسیار بزرگ است و پیوند می‌تواند این مشکل را حل کند. این می‌تواند تأثیر زیادی بر سلامت عمومی داشته باشد.»

پایان مطلب/.