به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول های بنیادی و پیش ساز خونساز (HSPCs) سلول های خونی بالغ را در طول زندگی تولید می‌کنند. در طی این فرآیند، HSPCها با انواع سلول‌های موجود در مغز استخوان، از جمله ماکروفاژها، در تعامل هستند. این ماکروفاژها با آزاد کردن سیتوکین‌ها و کموکاین‌ها و گشت‌زنی برای حذف سلول‌های تحت فشار، مرده یا پیر، فرآیندهای بی‌شماری را انجام می‌دهند. به این ترتیب ماکروفاژها به حفظ هموستاز بافت کمک می‌کنند. در طول خون سازی، ماکروفاژها کیفیت سلول های بنیادی طبیعی خون را تضمین می‌کنند و تعداد کلون‌های خون ساز را که در خون سازی بالغین شرکت می‌کنند، تعیین می‌کنند. سپس آنها یک سلول بنیادی را به طور کامل می بلعند یا بخش‌هایی از مواد سلولی سلول بنیادی را که به آن نظافت می‌گویند، می گیرند. پس از نظافت، سلول‌های بنیادی به تقسیم شدن ادامه می‌دهند، در حالی‌که کلون محکوم به فنا HSPC حذف می‌شود. سلول‌های بنیادی خون، که همه انواع سلول‌های خونی ما را تشکیل می‌دهند، پس از تولد تحت یک فرآیند تضمین کیفیت قرار می‌گیرند. محققان طی مطالعاتی بررسی کردندکه سلول‌های ایمنی به نام ماکروفاژها با هر سلول تازه متولد شده تعامل دارند. آنها هر سلول بنیادی بیمار یا جهش یافته را می‌بلعند و می‌خورند که توسط یک مولکول سطحی به نام کالرتیکولین ایجاد می‌شود، در حالی‌که سلول‌های بنیادی سالم را تشویق به تقسیم و تکثیر می‌کنند. اکنون، با مطالعه گورخرماهی، محققان در آزمایشگاه نشان دادند که کالرتیکولین می‌تواند به روش‌های مختلفی بر روی سلول‌های بنیادی خون القا شود، همانطور که می‌توان سیگنال مکمل بتا-2-میکروگلوبولین (B2m) را که آزمایشگاه شناسایی کرد، القا کرد. محققان همچنین راه‌هایی را برای دستکاری این دو سیگنال پیدا کردند که به طور بالقوه از تسلط بر جمعیت سلول‌های بنیادی سرطانی یا جهش یافته جلوگیری می‌کند. سرپرست این مطالعه که همچنین وابسته به مرکز سرطان و اختلالات خونی کودکان دانا-فاربر/بوستون است، می‌گوید: «ما می‌خواهیم به ماکروفاژها آموزش دهیم تا سلول‌های بنیادی جهش یافته را از بین ببرند. آنها به طور دوره‌ای جهش یافته‌ها را از بین می‌برند، اما کارآمد نیستند و سرطان می‌تواند بر سیستم غلبه کند. این می‌تواند یک روش کاملاً جدید برای درمان سرطان های خون مانند لوسمی باشد.

یافتن سیگنال‌های سلول‌های بنیادی خون

برای درک بهتر منشا سیگنال‌ها، محققان پانلی از 1200 ماده شیمیایی را در سلول‌های انسانی غربال کردند. آنها 93 ترکیب را پیدا کردند که باعث تولید کالرتیکولین در سطح آنها می شد. کمی بیش از نیمی از ترکیبات با افزایش سطوح سلولی گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)، که شاخص‌های شناخته شده استرس سلولی است، کالرتیکولین را القا کردند. اما ترکیبات باقیمانده کالرتیکولین را از طریق مسیرهایی که ROS را درگیر نمی‌کردند، القا کردند. آزمایش‌های گورخرماهی زنده، با استفاده از تکنیک‌های تصویربرداری زنده و بارکد سلولی، نشان داد که ماکروفاژها سلول‌های بنیادی را با افزایش ROS می‌کشند و به بقیه اجازه تکثیر می‌دهند. به طور جداگانه، این تیم غربالگری CRISPR ژنوم کامل را در سلول‌های لوسمی انسانی انجام دادند. آنها بیش از 10000 ژن را از بین بردند تا ژن هایی را شناسایی کنند که بر اینکه ماکروفاژها سلول های بنیادی خون را از بین ببرند یا به آنها اجازه زندگی بدهند را شناسایی کنند. به همراه غربالگری شیمیایی و رویکرد ژنومی، یافته‌ها نشان می‌دهند که ممکن است یک سیگنال فعال وجود داشته باشد. آزمایش‌ها به ژن کد کننده TLR3، گیرنده ای در سیستم ایمنی ذاتی اشاره کردند. هنگامی که ماکروفاژها سلول های بنیادی خون بیشتری را از بین بردند، کشتند. وقتی سیگنالینگ TLR3 دست نخورده باقی ماند، B2m - به سطح سلول رفت. سرپرست این مطالعه افزود: وقتی ماهی بدون B2m ساختیم، سلول‌های بنیادی خون بیشتری جذب و از بین رفتند. این تیم یک بازیکن کلیدی دیگر پیدا کرد: عناصر RNA تکراری. این عناصر در اطراف ژنوم پراکنده هستند و بدن به طور معمول سعی در سرکوب آنها دارد. این تیم نشان داد که سرکوب این عناصر با مهارکننده‌های متیلاسیون باعث تحریک ژن TLR3 و افزایش بیان B2m در سطح سلول می‌شود و سلول‌های بنیادی خون بیشتری را قادر می‌سازد تا زنده بمانند.

دور کردن سلول‌های بنیادی خون از سرطان

این کار به چندین چشم‌انداز برای کنترل سرطان‌های خون با تنظیم تعادل سلول‌های بنیادی خون از calreticulin (سیگنال eat-me) و B2m (سیگنال نخور) اشاره می‌کند. داروهای تقویت کننده کالرتیکولین در سطح سلول احتمالاً می‌توانند با آنتی بادی‌هایی که B2m یا TLR3 را مسدود می کنند ترکیب شوند. یا هر یک از این رویکردها ممکن است به تنهایی کار کند. این تیم تحقیقاتی اکنون در حال غربالگری داروهایی است که در سلول‌های بنیادی جهش یافته سیگنال ایجاد می‌کنند، اما در سلول‌های بنیادی طبیعی و داروهایی که کلون‌های جهش یافته سلول‌ها را حذف می‌کنند، به عنوان یک درمان جدید برای پره لوسمی و لوسمی نیست. این تیم علاوه بر درمان سرطان، استفاده از این رویکردها را برای درمان خونسازی کلونال در نظر دارد. در این وضعیت پیش سرطانی که با افزایش سن افراد شایع تر می شود، جهش های اکتسابی می‌توانند باعث شوند که جمعیت سلول‌های بنیادی خونی جهش یافته سریعتر از سایرین تکثیر شوند و در نهایت سهم زیادی از سلول‌های خونی فرد را به خود اختصاص دهند. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: من فکر می‌کنم می‌توانید سیستم را به روش‌های مختلف دستکاری کنید تا از شر کلون‌های سلول‌های بنیادی بد خلاص شوید و کلون‌های خوب را حفظ کنید. خلاص شدن از شر کلون‌های جهش یافته می‌تواند از ابتلا به سرطان جلوگیری کند.

نتیجه گیری

یافته‌های محققان از مدلی پشتیبانی می‌کند که در آن لیگاندهای TLR3 درون‌زا منجر به بیان b2m می‌شوند، در نتیجه یک محاصره در برابر محکومیت ناشی از ماکروفاژها و تعیین کلونیت سلول‌های بنیادی خونساز با نظارت بر کیفیت سلول‌های بنیادی با ماکروفاژها ایجاد می‌کنند. تعادل Calr و B2m بر تعداد کلون‌های HSC با عمر طولانی که از طریق تضمین کیفیت با واسطه ماکروفاژها به سیستم خون بزرگسالان کمک می‌کنند، کنترل می‌کند. این موضوع تأثیر متقابل پیچیده بین گسترش کلونال HSPC و پاکسازی سلولی تنظیم شده توسط سیستم ایمنی را روشن می کند. ما پیشنهاد می‌کنیم که این مکانیسم محافظتی ممکن است در بزرگسالی در پاسخ به استرس محیطی، مانند هنگام عفونت یا اختلالات سلول‌های بنیادی کلونال، عمل کند. دستکاری سطوح سیگنال‌های ممکن است پیامدهای درمانی مهمی برای درمان ایمنی با استفاده از حذف انتخابی ماکروفاژ یک کلون سلول بنیادی جهش یافته داشته باشد.

پایان مطلب./