به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درک اینکه چگونه ناقل‌های کارنیتین تحرک اسپرم و تولید هورمون را تنظیم می‌کنند، می‌تواند درمان‌های جدید باروری را باز کند و امیدی را برای میلیون‌ها نفری که تحت تأثیر ناباروری در سراسر جهان هستند، فراهم کند. مطالعه اخیر منتشر شده در ژورنال بیوشیمیایی فارماکولوژی نقش انتقال دهنده‌های غشایی در هموستاز کارنیتین را بررسی کرد و بر مکانیسم‌های مولکولی درگیر و پیامدهای آن در باروری تمرکز کرد.

پیش زمینه

کارنیتین یک مولکول حیاتی در متابولیسم است. در درجه اول، اکسیداسیون اسیدهای چرب بتا را در داخل میتوکندری هدایت می‌کند و نقش مهمی‌در حفظ انعطاف پذیری متابولیک ایفا می‌کند. رژیم غذایی منبع اصلی کارنیتین در انسان است و تنها بخش کوچکی از آن به صورت درون زا سنتز می‌شود. بیوسنتز کارنیتین نیاز به شار واسطه‌های آن از طریق غشای اندامک‌های مختلف دارد و اکثریت سنتز کارنیتین در کبد و با سنتز اضافی در کلیه‌ها و مغز اتفاق می افتد. به این ترتیب، کارنیتین و متابولیت‌های آن توسط ناقل‌های غشایی در بافت‌ها و اندامک‌ها توزیع می‌شوند. سیستم حمل و نقل اولیه کارنیتین در میتوکندری شامل دو آنزیم (کارنیتین پالمیتوئیل ترانسفراز 1 (CPT1) و CPT2) و یک ناقل غشای میتوکندری داخلی، حامل کارنیتین/آسیل کارنیتین (CAC) است که به عنوان حامل املاح 25 عضو 20 (SLC25A) نیز شناخته می‌شود. CAC برای انتقال آسیل کارنیتین‌ها به میتوکندری برای اکسیداسیون بتا ضروری است. قابل ذکر است، هیچ ناقل میتوکندری اضافی کمبود CAC را جبران نمی‌کند، و آن را برای زندگی سلولی ضروری می‌کند. سایر حامل‌های کارنیتین در شبکه آندوپلاسمی و پراکسی زوم‌ها فعال هستند. علاوه بر باروری، کارنیتین در انعطاف پذیری مغز و عملکردهای شناختی نقش دارد و استیل کارنیتین بر بیان ژن از طریق استیلاسیون هیستون تأثیر می‌گذارد. هماهنگی حامل‌های کارنیتین پراکسیزومی و میتوکندری برای کاتابولیسم اسیدهای چرب ضروری است. کارنیتین در تعدیل نسبت استیل کوآنزیم A (CoA) به CoA نقش دارد که عمیقاً بر بیوسنتز لیپیدها، بیان ژن و متابولیسم کربوهیدرات‌ها تأثیر می‌گذارد. در مطالعه حاضر، محققان با تمرکز بر رابطه بین کارنیتین و باروری، نقش حمل‌کننده‌ها را در ترافیک کارنیتین بررسی کردند.

شبکه کارنیتین و تغییرات

توزیع کارنیتین در بافت‌ها بسیار متغیر است، از سطوح میلی مولار پایین در اکثر بافت‌ها تا بالاترین (60 میلی مولار) در بیضه‌ها متغیر است. بسیاری از ناقلان در حفظ هموستاز کارنیتین نقش دارند. رژیم غذایی نقش مهمی‌در توزیع کارنیتین دارد. در مصرف کنندگان ماهی و گوشت، کارنیتین رژیمی حدود 75 درصد از کل محتوای کارنیتین را تشکیل می‌دهد. در مقابل، وگان‌ها و گیاهخواران اغلب به شدت به سنتز درون زا و بازجذب کلیوی برای حفظ سطح کارنیتین متکی هستند. بدون مکمل‌ها، وگان‌ها و گیاهخواران ممکن است سطح کارنیتین را کاهش دهند. ناقل کارنیتین در اکسیداسیون اسیدهای چرب میتوکندری، آسیل کوآ سنتاز تبدیل اسیدهای چرب با زنجیره بلند به آسیل کوآهای چرب را کاتالیز می‌کند. سپس توسط کارنیتین پالمیتویل ترانسفراز 1 (CPT 1) که در غشای خارجی میتوکندری قرار دارد، به آسیل کارنیتین تبدیل می‌شوند. آسیل کارنیتین‌ها در غشای میتوکندری داخلی توسط حامل کارنیتین/آسیل کارنیتین (CAC) در ازای کارنیتین آزاد منتقل می‌شوند. کارنیتین پالمیتویل ترانسفراز 2 (CPT 2) که بر روی غشای داخلی میتوکندری قرار دارد، پس از داخل ماتریکس میتوکندری، آسیل کارنیتین‌ها را دوباره به آسیل کوآها و کارنیتین آزاد تبدیل می‌کند. کارنیتین آزاد توسط CAC به سیتوزول منتقل می‌شود و می‌توان آن را توسط CPT 1 بازیافت کرد. آسیل کوآهای وارد شده به ماتریکس میتوکندری از طریق شاتل کارنیتین در معرض اکسیداسیون β قرار می‌گیرند و استیل-CoA تولید می‌کنند که سپس می‌تواند وارد شود.  به این ترتیب، سنتز درون زا و بازجذب ممکن است برای هموستاز مرتبط تر باشد. بازجذب کلیوی کارنیتین وسیله اصلی جبران کمبود کارنیتین در رژیم غذایی است. انتقال دهنده کاتیون/کارنیتین آلی 2 (OCTN2) بازجذب کارنیتین را در کلیه‌ها تسهیل می‌کند. جهش در OCTN2 منجر به کمبود اولیه کارنیتین (PCD) می‌شود، اختلالی که با کاهش سیستمیک کارنیتین و تظاهرات بالینی مرتبط، از جمله ضعف عضلانی، کاردیومیوپاتی و ناباروری مشخص می‌شود. درمان PCD شامل مکمل کارنیتین مادام العمر است. کمبودهای ثانویه کارنیتین (SCDs) ممکن است به دلیل نقایص ارثی در CPT2، CAC یا دهیدروژنازهای آسیل کوآ رخ دهد. نکته قابل توجه، نقص CAC اغلب منجر به شرایط تهدید کننده زندگی به دلیل اختلال در اکسیداسیون بتا میتوکندری می‌شود که منجر به افزایش تجمع اسیدهای چرب در سیتوپلاسم می‌شود. هیچ ناقل کارنیتین اضافی برای جبران نقص CAC وجود ندارد. بنابراین، مداخله زودهنگام برای کمبود CAC بسیار مهم است. استراتژی‌های درمانی برای SCDs شامل پیشگیری از هیپوگلیسمی ناشی از رژیم غذایی، مکمل‌سازی کارنیتین و رژیم‌های اسید چرب با زنجیره متوسط ​​است. جهش در آنزیم‌های دخیل در بیوسنتز کارنیتین با اختلالات طیف اوتیسم مرتبط است که نشان‌دهنده تأثیر سیستمیک گسترده‌تر کارنیتین فراتر از باروری است.

کارنیتین و استرس اکسیداتیو در ناباروری

استرس اکسیداتیو نقش مهمی‌در ناباروری مردان و زنان دارد، با گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و گونه‌های نیتروژن فعال (RNS) که در پراکسیداسیون لیپیدی، تکه تکه شدن DNA و کاهش زنده‌مانی اسپرم نقش دارند. کارنیتین، با خواص آنتی اکسیدانی خود، به کاهش آسیب اکسیداتیو با از بین بردن رادیکال‌های آزاد، محافظت از میتوکندری اسپرم در برابر استرس اکسیداتیو کمک می‌کند، که به ویژه در حفظ تحرک اسپرم و باروری کلی مهم است. این مطالعه همچنین نشان می‌دهد که چگونه عملکرد آنتی‌اکسیدانی کارنیتین در مدیریت استرس اکسیداتیو در بافت‌های تناسلی زنانه، مانند تخمدآن‌ها، که در آن عدم تعادل ROS می‌تواند کیفیت تخمک را مختل کرده و محیط آندومتر را مختل کند، حیاتی است.

ناباروری در انسان

در سطح جهانی، ناباروری یک نگرانی مهم است که بیش از 180 میلیون زوج را تحت تاثیر قرار داده است. از نظر تاریخی، عمدتاً به زنان نسبت داده می‌شد. با این حال، بینش‌های معاصر سهم قابل توجهی از مردان را برجسته می‌کند. علت ناباروری در بسیاری از موارد با وجود پیشرفت‌های تشخیصی ناشناخته باقی می ماند. اختلالات میتوکندری به عنوان یک عامل مشترک در ناباروری مردانه و زنانه ظاهر می‌شود و متابولیسم انرژی را به سلامت باروری مرتبط می‌کند. انتخاب‌های سبک زندگی بر باروری تأثیر می‌گذارد، با شواهدی که الکل، چاقی و سیگار کشیدن را با کیفیت پایین مایع منی و عملکرد تخمک‌گذاری مرتبط می‌داند. علاوه بر این، با وجود مطالعات متعدد در مورد رابطه بین باروری مردانه و کارنیتین، مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی ناشناخته باقی می‌مانند. در دستگاه تناسلی مردان، کارنیتین متابولیسم انرژی میتوکندری را تسهیل می‌کند، به ویژه با تنظیم نسبت استیل کارنیتین/CoA، که ظاهراً مسئول غلظت و تحرک اسپرم است. این تنظیم به ویژه در بلوغ اسپرم مهم است، جایی که غلظت کارنیتین به طور چشمگیری از سر اپیدیدیم (5 میلی‌مولار) تا دم (60 میلی‌مولار) افزایش می‌یابد. برخی از مطالعات نشان داده‌اند که کارنیتین لومن ممکن است غشای پلاسمایی اسپرم‌ها را تثبیت کند، بقا را افزایش دهد و اسپرم‌های واکنش‌دهنده آکروزوم را که برای لقاح موفقیت‌آمیز حیاتی هستند، کاهش دهد. نقش کارنیتین در زنان کمتر مشخص است. با این حال، کارنیتین در تامین انرژی لازم برای تخمک گذاری، فولیکولوژنز و رشد جنینی نقش دارد. اختلال عملکرد میتوکندری، که با کمبود کارنیتین تشدید می‌شود، در شرایطی مانند سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) و اندومتریوز نقش دارد. بنابراین، کمبود کارنیتین می‌تواند منجر به انرژی کمتر از حد مطلوب، به خطر انداختن کیفیت تخمک و کاهش پتانسیل لقاح شود. علاوه بر این، نشان داده شده است که کارنیتین بر تولید هورمون‌های جنسی مانند تستوسترون، استروژن و پروژسترون تأثیر می‌گذارد که برای سلامت باروری بسیار مهم هستند.

SLCها در شبکه کارنیتین

مطالعات نشان می‌دهد که OCTN1 ممکن است به عنوان یک ناقل کارنیتین در بافت‌هایی با سطوح کارنیتین بالا مانند اپیدیدیم عمل کند. با این حال، ارتباط مستقیم بین OCTN1 و ناباروری تاکنون مورد مطالعه قرار نگرفته است. OCTN2 انتقال دهنده کارنیتین با بالاترین میل ترکیبی است. این در همه جا در قلب، ماهیچه‌های اسکلتی، کلیه‌ها و روده بیان می‌شود. جهش در OCTN2 به دلیل کمبود کارنیتین در اپیتلیوم روده با بیماری کرون (CD) مرتبط است. علاوه بر این، جهش در OCTN2 می‌تواند با ایجاد اختلال در هموستاز کارنیتین در سیستم تولید مثل، به ویژه در اپیدیدیم، منجر به مشکلات باروری شود. در دستگاه تناسلی مرد، ناقل کارنیتین 2 (CT2) در غشای مجرای سلول‌های اپیدیدیم و غشای پلاسمایی سلول‌های سرتولی در بیضه‌ها قرار دارد. در زنان، CT2 به شدت در آندومتر بیان می‌شود. محل یابی CT2 در بیضه‌ها پیوند مولکولی اولیه بین ناباروری مردانه و کارنیتین است. با این حال، حضور آن در آندومتر یا بیضه‌ها مشخص نمی‌کند که آیا کارنیتین با تنظیم ناقل یا نیازهای انرژی مرتبط است یا خیر. CAC یک پروتئین ضروری برای زندگی سلولی است. در حالی که این مطالعه به نقش بالقوه CAC در ناباروری اشاره می‌کند، هیچ جهش علت مستقیمی‌که CAC را به اختلال عملکرد باروری مرتبط می‌کند هنوز تایید نشده است.

پیامدهای بالینی

این مطالعه با پیشنهاد راه‌های درمانی بالقوه به پایان می رسد. مکمل کارنیتین در بهبود تحرک و مورفولوژی اسپرم در موارد ناباروری ایدیوپاتیک نویدبخش است، در حالی که نقش آن در دفاع آنتی اکسیدانی پتانسیل درمانی آن را در اختلالات تولید مثلی مرتبط با استرس اکسیداتیو برجسته می‌کند. شناخت نقش کارنیتین و SLC‌ها در تحرک اسپرم و متابولیسم انرژی می‌تواند به توسعه ابزارهای تشخیصی پیشرفته تر و درمآن‌های هدفمند کمک کند. تحقیقات بیشتر برای درک مکانیسم‌های مولکولی دقیقی که ناقل‌های کارنیتین و سلامت باروری را به هم مرتبط می‌کنند، ضروری است، که می‌تواند به درمآن‌های جدیدی برای ناباروری مردانه و زنانه منجر شود.

پایان مطلب./