به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری زوال عقل لویی بادی (LBD) یک بیماری عصبی پیشرونده است که ویژگی‌های مشترکی با بیماری پارکینسون و آلزایمر دارد، اما تشخیص آن دشوارتر است. این علائم می‌تواند شامل توهم، اختلالات حرکتی، مشکلات شناختی، مشکلات خواب و افسردگی باشد. برای درک بهتر چگونگی توسعه بیماری، دانشمندان کلینیک مایو مدل‌های کوچکی از مغز را در ظرفی ایجاد کردند که دقیقاً با ویژگی‌های کلیدی دیده شده در مغز بیماران مبتلا به زوال عقل لووی مطابقت دارد. مینی مغزها که به عنوان ارگانوئیدهای مغز نیز شناخته می‌شوند، مجموعه‌هایی از سلول‌های رشد یافته در آزمایشگاه هستند که ساختار مغز انسان را تقلید می‌کنند. این تیم همچنین چهار ترکیب دارویی بالقوه را شناسایی کردند که ممکن است رویکردهای امیدوارکننده‌ای را برای درمان این بیماری ارائه دهند. یافته‌های آنها در Science Advances منتشر شده است.

بیماری زوال عقل لویی بادی و علایم بیماری

تجمع پروتئین α-سینوکلئین (α-SYN) مشخصه تعیین کننده بیماری لوی (LBDs)، از جمله بیماری پارکینسون (PD)، PD با زوال عقل (PDD) و زوال عقل با اجسام لوی (DLB) است. بیماری پارکینسون از نظر بالینی با برادی‌کینزی، سفتی، بی‌ثباتی وضعیتی، و لرزش همراه با انحطاط نورون‌های دوپامینرژیک در جسم سیاه مشخص می‌شود. PDD و DLB با دمانس پیشرونده همزمان با علائم پارکینسون مشخص می‌شوند، که در مجموع به عنوان زوال عقل لویی نامیده می‌شود، که دومین شکل شایع زوال عقل بعد از بیماری آلزایمر (AD) است. از نظر پاتولوژیک، بیماران مبتلا به دمانس بیماری لوی شباهت‌های پاتولوژیک زیر قشری را با PD نشان می‌دهند، اما اجسام لووی منتشر نیز در مناطق قشر مغز پراکنده هستند که ممکن است بیشتر در علائم زوال عقل نقش داشته باشد. در بیش از 50% موارد AD تایید شده توسط کالبد شکافی که به شدت و پیشرفت علائم AD کمک می‌کند، در آسیب شناسی بیماری لویی در قشر مغزی تشریح شده است. این نشان می‌دهد که تجمع α-SYN نقش مهمی در نورون‌های قشر مرتبط با زوال عقل ایفا می‌کند.

مکانیسم‌های اساسی پاتوژنز α-SYN

با این حال، مکانیسم‌های اساسی پاتوژنز α-SYN نامشخص است. بنابراین، روشن کردن پاتوفیزیولوژی α-SYN در نورون‌های قشر مغز، فرصتی حیاتی برای درک مکانیسم‌های بیماری و شناسایی مداخلات درمانی برای جلوگیری یا به تاخیر انداختن شروع و پیشرفت زوال عقل در LBD و AD است. پروتئین α-SYN، کدگذاری شده توسط ژن SNCA، یک پروتئین عصبی بسیار فراوان است که عمدتاً در پایانه‌های عصبی پیش سیناپسی یافت می‌شود. این نقش مهمی در تنظیم اگزوسیتوز و آزادسازی انتقال دهنده‌های عصبی از وزیکول‌های سیناپسی ایفا می‌کند و در نتیجه بر عملکرد سیناپسی و انتقال عصبی تأثیر می‌گذارد. در شرایط پاتولوژیک، α-SYN تحت یک تغییر ساختاری قرار می‌گیرد و ساختارهای غنی از ورقه β مانند الیگومرها و فیبریل‌ها را اتخاذ می‌کند. این اشکال انباشته از α-SYN در اجسام لویی و نوریت‌های لویی تجمع می‌یابند که منجر به اختلال در عملکردهای سیناپسی و میتوکندریایی و همچنین سمیت عصبی می‌شود. قابل توجه است که افزایش تعداد کپی ژن SNCA باعث ایجاد LBD می‌شود و سن شروع بیماری با دوز ژن همبستگی معکوس دارد. این یافته‌ها نشان می‌دهد که غلظت α-SYN بیان شده در نورون‌ها نقش مهمی در توسعه آسیب شناسی لوی ایفا می‌کند. علاوه بر حمایت از این مفهوم، نورون‌های دوپامینرژیک مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی (iPSC) یا ارگانوئیدهای شبه مغز میانی که از افراد دارای سه برابر شدن SNCA تولید می‌شوند، فنوتیپ‌های مرتبط با بیماری از جمله تجمع توده‌های α-SYN و از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک را در کشت نشان داده‌اند. این نشان می‌دهد که سه برابر شدن SNCA دارای توانایی ذاتی برای برهم زدن عملکرد طبیعی سلولی در کشت است، و آن را به یک مدل بالقوه برای مطالعه پاتوژنز α-SYN، از جمله اثرات آن بر نورون‌های قشر مغز تبدیل می‌کند.

تبدیل سلول‌های پوست به سلول‌های بنیادی

هیچ درمانی برای LBD وجود ندارد و دانشمندان می‌گویند مدل‌های پیش بالینی دقیق کمی برای مطالعه آن وجود دارد. مشخصه این بیماری پروتئینی به نام آلفا سینوکلئین است که توسط ژن SNCA کدگذاری می‌شود. این پروتئین در سلول‌های عصبی مغز یافت می‌شود و می‌تواند به توده‌هایی به نام اجسام لویی انباشته شود که ممکن است به علائم زوال عقل کمک کند. برای درک بهتر آسیب شناسی این بیماری، یک تیم تحقیقاتی کلینیک مایو به سرپرستی عصب شناس و نویسنده ارشد Na Zhao، دکترا، مدل‌های مینی مغزی پیش بالینی را با استفاده از سلول‌های بنیادی بیماران LBD که دارای نسخه‌های اضافی از ژن SNCA بودند، توسعه دادند. ، که ممکن است باعث وضعیت بیماری آنها شده باشد. بیماران پس از تشخیص، در حالی که هنوز زنده بودند، سلول‌های پوست خود را اهدا کردند. سپس دانشمندان سلول‌های پوست را به سلول‌های بنیادی تبدیل کردند و از آنها برای تحقیق استفاده کردند.

شیوه تحقیقاتی

محققان با استفاده از تکنیک‌های پیشرفته ژنومی مانند توالی‌یابی RNA تک سلولی، که مواد ژنتیکی را در سلول‌های منفرد بررسی می‌کند، نشان دادند که مدل‌های کوچک مغز آن‌ها منعکس‌کننده تغییراتی است که در مغز انسان بیماران LBD که مغز خود را به بانک مغز مایو کلینیک اهدا کرده‌اند، مشاهده می‌شود. ، آنها مدل‌ها را به ابزارهای ارزشمندی برای مطالعه چگونگی توسعه بیماری تبدیل کردند. محققان از سیستم مدل جدید خود برای غربالگری نزدیک به 1300 داروی تایید شده توسط سازمان غذا و دارو استفاده کردند و چهار نامزد را شناسایی کردند که ممکن است به جلوگیری از تجمع آلفا سینوکلئین در نورون‌ها کمک کند.

اهمیت یافته‌های این مطالعه

 این مطالعه نشان می‌دهد که این مدل‌های کوچک مغزی می‌توانند به طور موثر توسعه بیماری را تقلید کنند و بستری بالقوه برای آزمایش درمان‌های فردی برای بیماران فراهم کنند. چهار داروی کاندید شناسایی شده، که پتانسیل مهار آلفا سینوکلئین و بازگرداندن تولید انرژی در نورون‌های مشتق شده از بیماران LBD را دارند، می‌توانند برای توسعه درمان‌های جدید برای LBD و زوال عقل‌های مرتبط در آینده، ایجاد و یا اصلاح شوند. محققان می‌گویند مطالعات بیشتر می‌تواند انواع سلول‌های بیشتری را برای تقلید بهتر از پیچیدگی مغز انسان معرفی کند. سپس محققان می‌توانند از این مدل‌های پیشرفته برای بررسی بیشتر مکانیسم‌های بیماری، مانند بررسی اینکه چگونه ژن‌های پرخطر بر توسعه LBD تأثیر می‌گذارند، استفاده کنند.

پایان مطلب/.