به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، متاستازهای مغزی دارای ناهمگنی فوق العاده درون توموری و ویژگی‌های خاصی هستند که به آنها اجازه می‌دهد از ایمونوتراپی جلوگیری کنند. ایمونولوژی مغز، به طور خاص، توسط مجموعه‌ای از سیستم‌ها کنترل می‌شود که با سیستم ایمنی در جاهای دیگر متفاوت است. سد خونی مغزی نقش مهمی در دیکته کردن ورود عوامل ایمنی به مغز ایفا می‌کند که منجر به یک محیط سرکوب‌کننده سیستم ایمنی در مغز می‌شود. به این ترتیب، تومورهای متاستاتیک یک پناهگاه امن در مغز ارائه می‌شوند که آنها را به تهدیدی بزرگ و هدف مهمی برای پیشرفت درمانی تبدیل می‌کند. به طور کلی، مغز دارای یک محیط سرکوب کننده سیستم ایمنی است که اجازه قاچاق سلول‌های ایمنی را نمی‌دهد.

اکتشافات در دهه گذشته نشان داده است که یک سیستم لنفاوی ویژه برای تخلیه از سخته مغز به غدد لنفاوی محیطی وجود دارد. بیشتر تاکید شد که موانع مغزی اندوتلیال، اپیتلیال و گلیال دارای قابلیت دسترسی متفاوت به سیستم ایمنی مختلف هستند. شواهد جدید همچنان نقش سلول‌های ایمنی را در ریزمحیط تومور نشان می‌دهد. این نتایج این باور عمومی را که مغز یک اندام دارای امتیاز ایمنی است و عاری از فعالیت ایمنی است، رد کرده است. در واقع، آنتی‌ژن های مشتق شده از مغز قادر به القای یک واکنش ایمنی در غدد لنفاوی گردن هستند. علاوه بر این، این نفوذپذیری ناهمگن سد خونی-توموری در زمینه متاستاز مغزی می‌تواند نفوذ چندین سیستم ایمنی را تسهیل کند. همانطور که ایمونولوژی متاستازهای مغزی به رشد خود ادامه می‌دهد، می‌آموزیم که CNS خانه انواع سلول‌های ارائه دهنده آنتی ژن (APCs) مانند میکروگلیا، سلول های دندریتیک و ماکروفاژها و همچنین آستروسیت ها است. سلول‌های متاستاتیک مغز به دلیل توانایی‌شان در دستکاری پاسخ‌های ایمنی مشهور هستند. اگرچه این توانایی ممکن است در محدود کردن التهاب مخرب مفید باشد، اما می‌تواند دسترسی به سلول‌های T را در میان دیگران محدود کند. این به متاستازهای مغز کمک می‌کند تا از پاسخ‌های ایمنی ضد توموری فرار کنند، و بقای متاستاتیک و مقاومت شیمیایی را افزایش می دهد. جمعیت بزرگ میکروگلیا و مونوسیت‌ها در مغز بیشتر به کاهش ایمنی سلولی کمک می‌کنند و پیشرفت متاستاتیک را کنترل نمی‌کنند. گزارش‌های موجود همچنان بر این نکته تأکید می‌کنند که عواملی که به سرکوب سیستم ایمنی در محل تومور اولیه کمک می‌کنند مشابه عواملی هستند که به آن در مغز کمک می‌کنند، نقش سلول‌های T تنظیم‌کننده و بیان مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده نقطه بازرسی ایمنی را برجسته می‌کنند. با توجه به اینکه مغز محل زندگی مشترک سلول های سرطانی و غیرسرطانی متاستاتیک است، تعامل بین این اجزای سلولی اجتناب ناپذیر به نظر می رسد. محققان درمان جدیدی را برای متاستازهای مغزی پیشنهاد می‌کنند که به ایمونوتراپی پاسخ ضعیفی می‌دهند یا اصلاً جواب نمی‌دهند و نشانگر زیستی برای پیش‌بینی مواردی که باید از آن استفاده شود ارائه می‌کنند. بدن ما مکانیزمی برای از بین بردن هر چیزی که به آن حمله می‌کند، خواه ویروس، باکتری یا سلول‌های سرطانی است. سرطان زمانی رشد می‌کند که سلول‌های تومور این سیستم را فریب دهند تا به آنها حمله نکنند. ایمونوتراپی سرطان از داروها برای جلوگیری از مسدود کردن سلول های سرطانی سیستم ایمنی استفاده می‌کند، اما ایمونوتراپی همیشه کارساز نیست. برای متاستاز مغز - زمانی که توموری که در اندام دیگری شروع شده است به مغز گسترش می یابد،  اخیراً ایمونوتراپی با نتایج متفاوت آزمایش شده است. بیماران مبتلا به متاستازهای پیشرفته مغزی، یعنی کسانی که از قبل می‌توانند علائم متاستاز را درک کنند، به ایمونوتراپی پاسخ خوبی نمی‌دهند. اما حتی بیمارانی که به خوبی به ایمونوتراپی پاسخ می‌دهند، اغلب به دلیل متاستازهای جدید در مغز، عود می‌کنند. به عبارت دیگر، ایمونوتراپی همراه با آنتی‌بادی‌های مسدود کننده به نظر نمی‌رسد راه بهینه برای مبارزه با متاستاز مغز باشد. یکی از دلایل احتمالی وجود سد خونی مغزی است، نوعی غشای تراوا که خون ورودی به مغز را فیلتر می‌کند تا از آن در برابر سموم محافظت کند. اما این سد عروقی همچنین مانع ورود آنتی بادی‌های مورد استفاده در ایمونوتراپی می‌شود. بدون آنتی بادی، ایمونوتراپی کار نمی‌کند.

آستروسیت‌هایی که با سرطان متحد می‌شوند

محققان اکنون یک فرضیه بسیار بدیع را برای مبارزه با این مشکل پیشنهاد می‌کند. سرپرست تیم تحقیقاتی افزود: ما کشف کرده ایم که سلول‌های مغزی خاصی به نام آستروسیت‌ها به عنوان تعدیل کننده ایمنی عمل می‌کنند، یعنی با سیستم ایمنی در مغز تعامل دارند و در موارد متاستاز مغزی از این عملکرد سوء استفاده می‌کنند. زیرا تحت تأثیر تومور قرار می‌گیرند. آستروسیت‌ها که از این طریق توسط سرطان منحرف شده‌اند، در هنگام متاستاز مغزی با سلول‌های تومور متحد می‌شوند. تعامل آستروسیت‌ها با سیستم ایمنی، که باید یک فرآیند طبیعی تعدیل ایمنی باشد، به مکانیزمی تبدیل می‌شود که به سرطان دامن می‌زند، زیرا آستروسیت‌ها در کار سلول‌های دفاعی اختلال ایجاد می‌کنند و از کشتن سلول‌های تومور جلوگیری می‌کنند.

بیومارکر متاستاز که در آن ایمونوتراپی جواب نمی‌دهد

محققان این مطالعه یک مولکول کلیدی در این فرآیند به نام TIMP1 شناسایی کرده‌اند. آستروسیت‌ها پروتوموری TIMP1 را تولید می‌کنند و این پروتئین در از کار انداختن سلول‌های دفاعی که باید سلول‌های سرطانی را بکشند، نقش دارد. محققان با نشان دادن اینکه این مولکول، TIMP1، روی سلول‌های سیستم ایمنی عمل می‌کند و آنها را کمتر اثر می‌کند، پیشنهاد می‌کند از آن به عنوان نشانگر زیستی برای تشخیص متاستازهای مغزی تحت تأثیر این مکانیسم سرکوب‌کننده ایمنی استفاده شود. TIMP1 یک نشانگر زیستی خوب است، زیرا در مقادیر قابل توجهی بالاتر در مایع مغزی نخاعی بیماران مبتلا به متاستاز مغزی ترشح می‌شود.

داروی هدف قرار دادن آستروسیت‌های پروتومور در کارآزمایی

این مطالعه یک جایگزین درمانی پیشنهاد می‌کند که آستروسیت‌ها را هدف قرار می‌دهد: ترکیبی از ایمونوتراپی با مهارکننده‌هایی که از تولید مولکول TIMP1 جلوگیری می‌کند. دارویی به نام سیلیبینین وجود دارد که قبلاً از آن استفاده شده است که از تولید مولکول TIMP1 جلوگیری می‌کند. یک کارآزمایی بالینی برای آزمایش اثربخشی درمانی آن در متاستاز مغز در حال انجام است. هدف ترکیب مهار TIMP1 با ایمونوتراپی سنتی است، که قدرت استراتژی درمانی را افزایش می‌دهد و ادغام آن در پروتکل‌های بالینی را تسهیل می‌کند.

پیشرفت در دانش پایه

این مطالعه همچنین ارزش دیگر کار را برجسته می‌کند: آشکار کردن نقش آستروسیت‌ها در بیماری، نشان دادن ناهمگنی آنها و هدف قرار دادن تنها آن دسته از آستروسیت‌ها با عملکرد تغییر یافته و منفی برای بیمار. تا به حال، آستروسیت‌ها به عنوان تعدیل کننده ایمنی، چه در مطالعات عمومی و چه در رابطه با تومورهای مغزی در نظر گرفته نشده‌اند.

پایان مطلب./