به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، از زمان کشف توسط شینیا یاماناکا در سال 2006، سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) زمینه‌های پزشکی بازساختی و ژن درمانی را متحول کرده اند. آنها می‌توانند به هر نوع سلولی در بدن انسان تبدیل شوند. این با معرفی چهار فاکتور رونویسی کلیدی Oct3/4، Sox2، Klf4 و c-Myc2 به دست می‌آید. این عوامل سلول‌های بالغ را به حالتی شبیه سلول‌های بنیادی مشابه سلول‌های بنیادی جنینی (ESCs) بازبرنامه‌ریزی می‌کنند.

کاربردهای سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs)

پتانسیل iPSCها بسیار زیاد است. آنها بستری انعطاف‌پذیر و مقیاس‌پذیر برای مدل‌سازی بیماری‌ها فراهم می‌کنند و به دانشمندان اجازه می‌دهند فرآیندهای بیماری را در شرایط آزمایشگاهی تکرار کنند و مداخلات درمانی را آزمایش کنند. این امر به‌ویژه برای درک بیماری‌های ژنتیکی در سطح سلولی ارزشمند است. علاوه بر این، iPSCها به ابزار مهمی برای کشف دارو تبدیل شده‌اند و آزمایش داروهای جدید را در محیط سلولی خاص بیماری، بهبود ایمنی دارو و تسریع توسعه درمان‌های شخصی‌سازی شده ممکن می‌سازند. در زمینه ژن درمانی، iPSCها فرصتی بی نظیر برای ترمیم نقایص ژنتیکی ارائه می‌دهند. سلول‌های اصلاح‌شده ژنتیکی خاص بیمار را می‌توان برای پیوند اتولوگ با استخراج iPSCها از سلول‌های خود بیمار، اصلاح جهش‌های ژنتیکی با استفاده از ابزارهای ویرایش ژن مانند CRISPR/Cas9 و سپس تمایز این iPSC‌های اصلاح‌شده به انواع سلول‌های دلخواه ایجاد کرد. خطر رد ایمنی، یک عارضه رایج درمان‌های سنتی پیوند را از بین می‌برد و درمان‌های مادام‌العمر برای بیماری‌های ژنتیکی مانند کم‌خونی سلول داسی، دیستروفی عضلانی دوشن، و فیبروز کیستیک ارائه می‌کند. از طرفی آنها را می‌توان برای تولید بافت سالم برای پیوند، به انواع سلول‌های قلب برای ترمیم بافت قلب آسیب دیده، نورون‌ها برای درمان بیماری‌های عصبی و سلول‌های بتای پانکراس برای درمان دیابت استفاده کرد. طیف گسترده ای از بیماری‌ها، از جمله بیماری‌هایی که در حال حاضر هیچ درمان موثری برای آنها وجود ندارد.

کاربردهای ژن درمانی مبتنی بر iPSC

درمان اختلالات ژنتیکی

ژن درمانی مبتنی بر iPSC ها پتانسیل زیادی برای درمان انواع بیماری‌های ژنتیکی، مانند کم خونی سلول داسی، فیبروز کیستیک، و دیستروفی عضلانی دوشن ارائه می‌دهد. این رویکرد نوآورانه دانشمندان را قادر می‌سازد iPSC‌های مخصوص بیمار را ایجاد کنند که از بدن خود بیمار دوباره برنامه ریزی می‌شوند. این iPSCها را می‌توان در شرایط آزمایشگاهی اصلاح ژنتیکی کرد تا جهش‌های بیماری‌زا را ترمیم کرد و سپس به نوع سلول مورد نظر برای پیوند تمایز داد و گزینه‌های درمانی شخصی و هدفمند را با حداقل خطر رد سیستم ایمنی ارائه کرد.

درمان کم خونی سلول داسی

یکی از امیدوارکننده ترین کاربردهای ژن درمانی مبتنی بر iPSC، درمان کم خونی سلول داسی شکل است، یک اختلال خونی ارثی ناشی از جهش در ژن هموگلوبین، که منجر به تولید گلبول‌های قرمز غیرطبیعی می‌شود. این سلول‌های داسی شکل تمایل به تجمع دارند. و جریان خون را مسدود می‌کنند و باعث درد، آسیب اندام و سایر عوارض جدی می‌شوند. در این مورد، iPSC های مشتق شده از بیمار را می‌توان با استفاده از ابزارهایی مانند CRISPR/Cas9 برای ترمیم ژن هموگلوبین جهش یافته (HBB) اصلاح ژنتیکی کرد. سپس iPSC های اصلاح شده را می‌توان به سلول‌های بنیادی خونساز (HSCs) که پیش ساز گلبول های قرمز خون هستند، تمایز داد. پس از پیوند مجدد به بیمار، این HSC های اصلاح شده گلبول‌های قرمز سالم و عملکردی تولید می‌کنند و به طور موثر بیماری را درمان می‌کنند. مطالعات پیش بالینی نشان داده‌اند که این رویکرد موفق است، با اصلاح ژن مبتنی بر iPSC که عملکرد طبیعی خون را بازیابی می‌کند و علائم بیماری را در مدل‌های حیوانی کاهش می‌دهد و امیدی را برای کاربرد بالینی نهایی ارائه می‌دهد.

درمان بیماری فیبروز کیستیک

به طور مشابه، iPSCها برای مدل‌سازی و آزمایش مداخلات درمانی برای فیبروز کیستیک، یک بیماری ژنتیکی ناشی از جهش در ژن CFTR، استفاده شده‌اند. این ژن پروتئینی را کد می‌کند که مسئول تنظیم جریان نمک و مایع در داخل و خارج سلول‌ها و جهش‌ها است که منجر به ایجاد مخاط غلیظ می‌شود که باعث مشکلات شدید تنفسی و گوارشی می‌شود. در مدل‌های فیبروز کیستیک مبتنی بر iPSC، سلول‌های مشتق شده از بیمار را می‌توان مجدداً به iPSCs برنامه‌ریزی کرد و سپس ژن معیوب CFTR از نظر ژنتیکی اصلاح می‌شود. این سلول‌های اصلاح شده را می‌توان به انواع سلول‌های مربوطه، مانند سلول‌های اپیتلیال ریه، برای پیوند متمایز کرد. با تصحیح جهش‌های ژنتیکی که باعث فیبروز کیستیک می‌شوند، این iPSCها پتانسیل بازگرداندن عملکرد طبیعی سلولی را دارند و رویکردی موفقیت‌آمیز برای درمان این بیماری تهدیدکننده زندگی ارائه می‌کنند. علاوه بر این، این مدل‌های مبتنی بر iPSC بستری را برای آزمایش داروها و درمان‌های جدید فراهم می‌کنند و تلاش‌های توسعه دارو برای فیبروز کیستیک را تسریع می‌کنند.

درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD)

ژن درمانی مبتنی بر iPSC همچنین در درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD)، یک بیماری ژنتیکی ویرانگر که با انحطاط پیشرونده عضلانی مشخص می‌شود، پیشرفت قابل توجهی داشته است. 10 DMD در اثر جهش در ژن دیستروفین ایجاد می‌شود که منجر به از دست دادن دیستروفین، پروتئین مورد نیاز در این بیماری می‌شود. برای حفظ یکپارچگی عضلات iPSC های مشتق شده از بیمار می‌توانند برای اصلاح جهش‌های ژن دیستروفین استفاده شوند و این سلول‌های اصلاح شده می‌توانند به سلول‌های عضلانی تمایز یابند. پس از پیوند مجدد به بیمار، این سلول‌ها پتانسیل ترمیم بافت عضلانی آسیب دیده، کند کردن پیشرفت بیماری و بهبود عملکرد عضلات را دارند. مطالعات پیش بالینی اولیه نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان داده‌اند که امیدها را برای کاربردهای درمانی آینده در انسان افزایش می‌دهد.

درمان سرطان مبتنی بر iPSC

درمان سرطان مبتنی بر iPSC یک حوزه تحقیقاتی است که به سرعت در حال تکامل است که پتانسیل درمان‌های ایمنی شخصی‌شده و بسیار هدفمند را ارائه می‌دهد. فناوری iPSC برای ایجاد سلول‌های ایمنی، مانند سلول‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی (NK) که مهندسی ژنتیکی شده‌اند استفاده می‌شود. برای شناسایی و از بین بردن سلول‌های سرطانی این سلول‌های ایمنی را می‌توان از iPSC ها مشتق کرد و برای بیان گیرنده‌های آنتی ژن کایمریک (CARs) یا گیرنده‌های سلول T (TCRs) که به طور خاص آنتی ژن‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهند، مهندسی کرد.

توسعه درمان با سلول‌های CAR T

یکی از مهم ترین کاربردهای فناوری iPSC، توسعه درمان با سلول‌های CAR T است که موفقیت قابل توجهی در درمان سرطان‌های خون مانند لوسمی و لنفوم از خود نشان داده است. در این راستا، 12 سلول CAR T برای بیان گیرنده‌هایی طراحی شده اند که پروتئین‌های خاصی را در سطح بدن تشخیص می‌دهند. سلول‌های سرطانی، در نتیجه باعث ایجاد یک پاسخ ایمنی می‌شود که تومور را از بین می‌برد. با این حال، استفاده از درمان با سلول‌های CAR T در تومورهای جامد به دلیل ریزمحیط تومور سرکوب کننده سیستم ایمنی (TME) که مانع نفوذ و فعالیت موثر سلول‌های T می‌شود، چالش برانگیز است. سلول‌های CAR T مشتق‌شده از iPSC منبع تجدیدپذیر و مقیاس‌پذیری از سلول‌های ایمنی را ارائه می‌دهند که می‌توانند با مهندسی کردن سلول‌های ایمنی برای مقاومت در برابر سیگنال‌های سرکوب‌کننده ایمنی یا افزایش توانایی آنها برای نفوذ به تومورهای جامد، بر این موانع غلبه کنند.

تولید سلول‌های دندریتیک (DCs) برای واکسن‌های سرطان

علاوه بر سلول‌های CAR T، پتانسیل iPSCها برای تولید سلول‌های دندریتیک (DCs) برای واکسن‌های سرطان نیز در حال بررسی است. سلول‌های دندریتیک، سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن حرفه‌ای (APCs) هستند که نقش مهمی در تحریک سلول‌های T برای شناسایی و شناسایی به سلول‌های تومور حمله کند. iPSCها را می‌توان به سلول‌های دندریتیک مملو از آنتی‌ژن‌های اختصاصی تومور تمایز داد و پس از وارد شدن به بیمار، این سلول‌ها سیستم ایمنی را برای شروع یک پاسخ ضد تومور خاص فعال می‌کنند. این رویکرد اثربخشی ایمونوتراپی را بهبود می بخشد، به ویژه برای بیمارانی که سیستم ایمنی آنها نمی‌تواند به طور موثر سلول‌های سرطانی را تشخیص دهد. بنابراین، واکسن‌های سرطان مشتق‌شده از iPSC می‌توانند به یک جزء مهم از درمان شخصی‌شده سرطان تبدیل شوند و به آموزش سیستم ایمنی برای مبارزه مؤثرتر با سرطان کمک کنند.

بیماری‌های مرتبط با سن و پزشکی بازساختی

درمان‌های مبتنی بر iPSC همچنین برای درمان بیماری‌های مرتبط با افزایش سن و بازسازی بافت آسیب‌دیده نویدبخش هستند. با افزایش سن، عملکرد سلول‌های بنیادی کاهش می‌یابد و منجر به از دست دادن ظرفیت ترمیم بافت می شود. فناوری iPSC راهی برای جوان‌سازی بافت‌ها با تولید سلول‌های جوان سالم برای جایگزینی سلول‌های آسیب‌دیده یا پیر ارائه می‌دهد. به عنوان مثال، iPSCها در مطالعات پیش بالینی برای تولید نورون‌های دوپامینرژیک برای بیماری پارکینسون استفاده شده‌اند، جایی که از بین رفتن نورون‌های تولیدکننده دوپامین منجر به حرکتی می‌شود. اختلال عملکرد با پیوند سلول‌های عصبی مشتق شده از iPSC، محققان سطوح دوپامین و عملکرد حرکتی را در مدل‌های حیوانی بهبود بخشیدند، که نشان می‌دهد این رویکرد می‌تواند درمانی مناسب برای بیماری پارکینسون در آینده باشد. در زمینه دژنراسیون ماکولا، یکی از علل اصلی نابینایی در افراد مسن، سلول‌های شبکیه مشتق از iPSC برای جایگزینی سلول‌های اپیتلیال رنگدانه شبکیه (RPE) آسیب دیده در بیماران استفاده شده است. آزمایش‌های بالینی اولیه نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان داده‌اند و بیماران پس از دریافت درمان‌های مبتنی بر iPSC، تثبیت یا بهبود بینایی را تجربه می‌کنند.

چالش‌های غلبه بر ژن درمانی مبتنی بر iPSC

نگرانی‌های ایمنی

یکی از نگرانی‌های اصلی درمان‌های مبتنی بر iPSC، خطر تشکیل تومور است. در طول فرآیند برنامه‌ریزی مجدد، سلول‌ها ممکن است دچار جهش‌هایی شوند که می‌تواند منجر به تبدیل انکوژن شود. علاوه بر این، فاکتورهای رونویسی مورد استفاده برای برنامه ریزی مجدد، مانند c-Myc، در تومورزایی نقش دارند. اطمینان از ثبات ژنتیکی iPSCها و مشتقات آنها برای استفاده ایمن از آنها در کاربردهای بالینی ضروری است. برای کاهش این خطرات، روش‌های برنامه‌ریزی مجدد جایگزین که بر عوامل سرطان‌زای بالقوه تکیه نمی‌کنند، توسعه یافته‌اند، از جمله برنامه‌ریزی مجدد مبتنی بر مولکول‌های کوچک و استفاده از ناقل‌های ویروسی غیر یکپارچه. این روش‌ها به کاهش احتمال ایجاد جهش در طول فرآیند برنامه ریزی مجدد کمک می‌کند و ایمنی درمان‌های مبتنی بر iPSC را بهبود می‌بخشد.

رد ایمنی

اگرچه iPSCها اغلب به عنوان "ویژه بیمار" نامیده می‌شوند، مطالعات اخیر نشان داده است که iPSCها هنوز هم می‌توانند پاسخ ایمنی را در هنگام پیوند مجدد به بیماران ایجاد کنند. دلایل پشت این رد ایمنی به طور کامل شناخته نشده است اما ممکن است به تغییرات اپی ژنتیکی یا تغییرات اپی ژنتیکی مرتبط باشد. بیان پروتئین‌های ایمنی زا در طول فرآیند برنامه ریزی مجدد برای رفع این مشکل، محققان در حال بررسی راه‌هایی برای سازگاری بیشتر سلول‌های مشتق شده از iPSC با سیستم ایمنی بدن بیمار هستند. این شامل ویرایش ژن برای از بین بردن نشانگرهای ایمنی یا استفاده از iPSCهای اهداکننده جهانی است که برای جلوگیری از تشخیص ایمنی مهندسی شده اند.

کارایی تمایز و ادغام

چالش دیگر در تمایز موثر iPSCها به انواع سلول‌های مورد نظر و اطمینان از ادغام مناسب آنها در بافت‌های بیمار است. پروتکل‌های تمایز برای تولید انواع سلول‌های خاص، مانند نورون‌ها، سلول‌های کبدی، یا سلول‌های بتای پانکراس، هنوز در حال بهینه سازی هستند. علاوه بر این، سلول‌ها باید از نظر عملکردی در بافت‌های موجود ادغام شوند تا اثر درمانی داشته باشند. به عنوان مثال، در مورد دیابت نوع 1، سلول‌های بتای پانکراس مشتق از iPSC نه تنها باید انسولین تولید کنند، بلکه باید به تغییرات در سطح گلوکز خون نیز واکنش مناسبی نشان دهند. برای اطمینان از عملکرد صحیح این سلول‌ها پس از پیوند برای موفقیت ژن درمانی مبتنی بر iPSC بسیار مهم است.

چشم انداز آینده و نتیجه گیری

ژن درمانی مبتنی بر iPSC با تحقیقات مداوم با هدف غلبه بر چالش‌های فعلی و گسترش کاربردهای درمانی، نویدبخش است. انتظار می‌رود پیشرفت در ویرایش ژن CRISPR/Cas9 و مهندسی بافت، دقت و اثربخشی درمان‌های مبتنی بر iPSC را بهبود بخشد. علاوه بر این، توسعه ارگانوئیدهای سه بعدی مشتق شده از iPSCها، امکانات جدیدی را برای مدل‌سازی بیماری‌ها و آزمایش داروها در محیط‌های خاص بیمار ارائه می‌دهد. با شروع کارآزمایی‌های بالینی بیشتر و رسیدگی به مسائل ایمنی، ژن‌درمانی مبتنی بر iPSC احتمالاً نقش مهمی را در پزشکی شخصی بازی می‌کند. پتانسیل آن در درمان بیماری‌های ژنتیکی، سرطان و بیماری‌های مرتبط با افزایش سن نشان دهنده یک گام بزرگ رو به جلو در پزشکی بازساختی است که به میلیون‌ها بیمار در سراسر جهان امید می‌دهد. به طور خلاصه، در حالی که چالش‌هایی مانند ایمنی، رد سیستم ایمنی و کارایی تمایز باقی می‌مانند، مزایای بالقوه ژن درمانی مبتنی بر iPSC بسیار زیاد است. با ادامه نوآوری و پیشرفت بالینی، iPSCها انقلابی در زمینه ژن درمانی ایجاد کرده و راه‌های جدیدی را برای درمان بیماری‌هایی که قبلاً صعب العلاج بوده اند، ارائه خواهند کرد.

پایان مطلب/.