به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، توانایی دستکاری درمانی سیستم ایمنی، فرصت‌های بالقوه زیادی را برای درمان بیماری‌های عفونی، سرطان و سایر بیماری‌ها ارائه می‌دهد، اما ابتدا، محققان باید به طور کامل فرآیندهایی را که ایمنی را شکل می‌دهند، درک کنند. دانشمندان قطعه دیگری را به این پازل اضافه کرده‌اند که نشان می‌دهد چگونه عوامل متابولیک بر ایمنی بافت در یک تعامل پیچیده بین در دسترس بودن مواد مغذی، زیست‌شناسی اندامک‌ها و رشد سلول‌های حافظه مقیم بافت T (TRM) تأثیر می‌گذارند. این تیم دریافتند که سلول‌های TRM برای رشد به فعالیت میتوکندریایی متکی هستند و توسط مسیرهای سنجش مواد مغذی در لیزوزوم‌ها مهار می‌شوند. یافته‌های محققان این پتانسیل را دارد که استراتژی‌های جدیدی را برای تعدیل ایمنی بافت، به ویژه برای بهبود پاسخ های ضد عفونت ارائه دهد.

سلول‌های CD8+ T از بیماری‌های عفونی و بدخیم محافظت می‌کنند و به هموستاز بافت برای آموزش سلامت ارگانیسم کمک می‌کنند. در طول عفونت اولیه، سلول‌های CD8+ T به سلول‌های CD8+ T (TEFF) یا سلول‌های CD8+ T حافظه (TMEM) تمایز می‌یابند که قادر به واسطه‌گری محافظتی هستند. زیر مجموعه‌های TMEM  شامل حافظه مرکزی (TCM) و حافظه مؤثر (TEM) هستند که می‌توانند از طریق عروق و بافت‌های لنفاوی (که مجموعاً TMEM گردشی یا TCIRC نامیده می‌شوند) گردش کنند. سلول‌های حافظه T (TRM) در بافت‌ها گردش نمی‌کنند و باقی می‌مانند. سلول‌های TRM و TRM مانند، دارای پتانسیل ایمنی در حال ظهور در عفونت و سرطان هستند. بنابراین، شناسایی تنظیم‌کننده‌ها، به ویژه تنظیم‌کننده‌های منفی با تعریف ضعیف، توسعه TRM ممکن است اهداف ایمنی درمانی را برای برنامه ریزی مجدد ایمنی تطبیقی ​​در بیماری های ناشی از ایمنی آشکار کند. رویدادهای مکانی و زمانی، برنامه‌ریزی TRM را هماهنگ می‌کنند. سلول‌های TEFF از بافت‌های لنفاوی که با بیان کم KLRG1 مشخص شده‌اند، بیشتر مستعد رشد به سلول‌های TRM هستند و همچنین نشان می‌دهد که بافت‌های لنفاوی ممکن است سیگنال‌های اولیه را برای برنامه ریزی رونویسی TRM ارائه دهند. علاوه بر این، سلول‌های TEFF که در بافت‌های غیرلنفوئیدی موضعی می‌شوند، در هفته اول عفونت، برنامه رونویسی TRM را به دست می‌آورند، که نشان می‌دهد نشانه‌های مشتق شده از ریزمحیط بافت، مانند تبدیل فاکتور رشد β (TGF-β)، توسعه TRM را ارتقا می‌دهند. اینکه چگونه سلول های T به عنوان پیش سازهای TRM برای انواع بافت‌های منتخب آماده می‌شوند، هنوز ناشناخته مانده است. برنامه‌ریزی مجدد متابولیک، وضعیت و سرنوشت سلول را در سلول‌های ایمنی تنظیم می‌کند. علاوه بر این، ترکیب مواد مغذی به طور پویا در بافت ها در طول عفونت تنظیم می‌شود، که نشان می‌دهد سلول‌ها در یک ریزمحیط باید برای تناسب عملکردی خود با تغییرات در دسترس بودن مواد مغذی سازگار شوند. اگرچه مسیرهای متابولیک به عنوان تنظیم کننده‌های مهم سلول‌های TCIRC در حال ظهور هستند، کمتر در مورد تنظیم متابولیک بافتی سلول‌های TRM شناخته شده است. با توجه به اهمیت سلول‌های TRM برای ایمنی بافت، بینش در سیگنال دهی و متابولیک اساس رشد آنها و سازگاری بافتی برای درک ما از ایمنی تطبیقی ​​اساسی است.

در این مطالعه، محققان به طور سیستماتیک ژن‌های میتوکندری و لیزوزومی را با استفاده از صفحه نمایش‌های CRISPR-Cas9 ادغام شده در داخل بدن و عملکردهای گسسته سیگنال‌دهی اندامک‌ها و تعامل آن با مواد مغذی و سازگاری متابولیک در شکل‌دهی به توسعه TRM مورد هدف قرار دادند.

نقش حیاتی سلول‌های T حافظه

سلول‌های CD8+ T برای دفاع در برابر عفونت ها و سرطان و در عین حال ارتقای سلامت بافت‌ها حیاتی هستند. در طول عفونت‌های اولیه، آنها به سلول‌های عاملی که پاسخ‌های فوری ارائه می‌کنند و سلول‌های حافظه که برای پاسخ‌های سریع‌تر پس از قرار گرفتن مجدد در معرض طولانی‌مدت باقی می‌مانند، تمایز می‌یابند. سلول‌های TRM زیرمجموعه‌ای تخصصی از سلول‌های حافظه هستند که در بافت‌ها باقی می‌مانند و با نظارت بر علائم عفونت، پاسخ‌های سریع و موضعی را ارائه می‌دهند. توانایی آن‌ها برای عمل به عنوان اولین پاسخ‌دهنده، ایمنی خاص بافت را افزایش می‌دهد، و آنها را برای ایمنی تطبیقی ​​مؤثر یا طولانی‌مدت ضروری می‌سازد. مطالعه محققان بر ایمنی بافتی، به ویژه بررسی تشکیل سلول‌های TRM تمرکز دارد. این سلول‌ها به بافت‌های خاصی مانند ریه‌ها، روده‌ها یا پوست مهاجرت می‌کنند و اقامت طولانی‌مدت را ایجاد می‌کنند. آنها به ارائه اولین خط دفاعی در برابر عفونت‌ها کمک می‌کنند و سلول‌های مشابه TRM به طور فزاینده ای به دلیل نقششان در پاسخ به تومورها شناخته می‌شوند. سلول‌های TRM و TRM مانند به دلیل استفاده بالقوه در ایمونوتراپی بسیار مورد توجه هستند زیرا پاسخ‌های ایمنی سریع و موضعی را در محل عفونت یا رشد تومور ارائه می‌دهند. حضور طولانی مدت آنها در بافت‌ها ایمنی پایدار و حافظه ایمنی قوی را تضمین می‌کند و امکان واکنش سریع به پاتوژن‌های قبلی یا سلول‌های سرطانی را فراهم می‌کند.

سیگنال‌دهی اندامک و رشد سلول‌های ایمنی

محققان از صفحه نمایش ژنتیکی CRISPR-Cas9 برای کشف مسیرهای سیگنالینگ حیاتی موثر بر توسعه و تمایز سلول های TRM استفاده کردند. آنها دریافتند که تشکیل سلول TRM به فرآیندهایی در اندامک های سلولی به نام میتوکندری بستگی دارد. علاوه بر این، گره های سیگنالینگ در لیزوزوم (ارگانل دیگر)، مانند فولیکولین (Flcn)، Ragulator و Rag GTPases، تشکیل و توسعه TRM را محدود می کنند. چیزی که محققان دریافتند این بود که تنظیم با واسطه Flcn مختص روده است، و این اولین تنظیم‌کننده منفی سلول‌های TRM در یک مکان موضعی است. این مطالعه نشان می‌دهد که افزایش سطح سلول‌های TRM با کمبود Flcn محافظت بهتری در برابر عفونت‌ها ایجاد می‌کند. جدای از سیگنال‌دهی اندامک، این مطالعه همچنین نشان داد که در دسترس بودن مواد مغذی، نقشی در ایمنی بافت دارد. به طور خاص، Flcn فعالیت فاکتور رونویسی EB (Tfeb) را تعدیل می‌کند. سیگنال‌دهی Flcn-Tfeb، ناشی از محرومیت اسید آمینه، به توسعه سلول های TRM کمک می‌کند. این رابطه استرس مواد مغذی را به تصمیمات سرنوشت سلولی مرتبط می‌کند. بنابراین، محور Flcn-Tfeb یک مسیر تنظیمی است که پاسخ های ایمنی را نسبت به در دسترس بودن مواد مغذی و عملکرد لیزوزومی هماهنگ می‌کند. سلول‌های T به بافت‌های مختلف مهاجرت می‌کنند و باید با محیط غذایی محلی سازگار شوند. تحقیقات ما مکانیسم‌هایی را کشف می‌کند که توسط آن سلول‌های T با شرایط مواد مغذی خارج سلولی سازگار می‌شوند و آنها را به یک اندامک کلیدی درون سلولی، لیزوزوم متصل می‌کنند. این کشف بیشتر مفهوم نوظهوری را تقویت می‌کند که  به آنها کمک می‌کند تا مواد مغذی را به‌ عنوان یک نوع سیگنال منحصر به فرد، شناخته شده به عنوان "سیگنال 4" برای مجوز ایمنی سلول های T ارائه کنند. این کار بر مکانیسم‌های مرتبط با متابولیسم تأکید می‌کند که باعث می‌شود پاسخ حافظه ایمنی به شیوه‌ای بسیار خاص بافتی رخ دهد، و کاربردهای آینده امیدوارکننده‌ای مانند مداخلات غذایی، استراتژی‌های واکسیناسیون و رویکردهای پزشکی شخصی را به نمایش می‌گذارد. محققان به ویژه در مورد پتانسیل در دسترس بودن مواد مغذی و رژیم هیجان‌زده هستند، زیرا این چیزی است که افراد می‌توانند فعالانه مدیریت و اعمال کنند. بررسی نحوه تعدیل تغذیه ممکن است به طور قابل توجهی بر ایجاد پاسخ‌های ایمنی قوی‌تر تأثیر بگذارد.

پایان مطلب./