به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک گروه چند نهادی استراتژی‌هایی را برای شناسایی تنظیم‌کننده‌های ترشح هورمون روده ایجاد کرده‌اند. در پاسخ به غذای ورودی، این هورمون‌ها توسط سلول‌های تولید کننده هورمون نادر در روده ترشح می‌شوند و نقش کلیدی در مدیریت هضم و اشتها دارند. این تیم ابزارهای جدیدی را برای شناسایی حسگرهای مواد مغذی بالقوه بر روی این سلول‌های تولیدکننده هورمون و مطالعه عملکرد آنها توسعه داده‌اند. این می‌تواند منجر به راهبردهای جدیدی برای تداخل در ترشح این هورمون‌ها شود و راه‌هایی برای درمان انواع اختلالات متابولیک یا حرکت روده فراهم کند.

روده به عنوان یک مانع حیاتی عمل می‌کند و از بدن در برابر باکتری‌های مضر و سطوح PH بسیار پویا محافظت می‌کند، در حالی که اجازه می‌دهد مواد مغذی و ویتامین‌ها وارد جریان خون شوند. روده همچنین خانه سلول‌های غدد درون ریز است که هورمون‌های زیادی ترشح می‌کنند که عملکردهای بدن را تنظیم می‌کنند. این سلول‌های غدد درون‌ریز (EECs، سلول‌های غدد درون‌ریز روده) سلول‌های بسیار نادری هستند که در پاسخ به محرک‌های مختلف، مانند کشش معده، سطح انرژی و مواد مغذی غذا، هورمون‌ها را آزاد می‌کنند. این هورمون‌ها به نوبه خود جنبه های کلیدی فیزیولوژی را در پاسخ به غذای ورودی، مانند هضم و اشتها تنظیم می‌کنند. بنابراین، EEC ها اولین پاسخ دهندگان بدن به غذای ورودی هستند و بقیه بدن را برای آنچه در راه است آموزش داده و آماده می کنند. داروهایی که هورمون‌های روده را تقلید می‌کنند، معروف‌ترین آنها GLP-1، برای درمان چندین بیماری متابولیک بسیار امیدوارکننده هستند. دستکاری مستقیم EECs برای تنظیم ترشح هورمون می‌تواند گزینه‌های درمانی جدیدی را ایجاد کند.

با این حال، درک اینکه چگونه ترشح هورمون روده می‌تواند به طور موثر تحت تاثیر قرار گیرد، چالش برانگیز بوده است. محققان در شناسایی حسگرها در EEC ها مشکل داشته‌اند، زیرا EEC ها خود کمتر از 1٪ از سلول‌های اپیتلیوم روده را نشان می‌دهند و علاوه بر این، حسگرهای این EEC‌ها در مقادیر کم بیان می‌شوند. مطالعات کنونی عمدتاً بر مدل‌های موش تکیه می‌کنند، حتی اگر سیگنال‌هایی که EEC ماوس به آنها پاسخ می‌دهند در مقایسه با سیگنال‌هایی که EECs انسانی به آنها پاسخ می‌دهند، احتمالاً متفاوت است. بنابراین مدل ها و رویکردهای جدیدی برای مطالعه این سیگنال ها مورد نیاز بود.

سلول‌های انترواندوکرین (EECs)

سلول‌های انترواندوکرین (EECs) سلول‌های اپیتلیال روده هستند که با ترشح هورمون‌هایی از جمله اینکرتین‌ها پپتید شبه گلوکاگون 1 (GLP-1) و پروتئین بازدارنده معده (GIP) به محتویات روده پاسخ می‌دهند که فرآیندهای فیزیولوژیکی متعدد را تنظیم می‌کنند. ترشح هورمون از طریق پروتئین های حساس به متابولیت کنترل می‌شود. بیان کم، تفاوت‌های بین گونه‌ای و وجود زیرگروه‌های متعدد EEC چالش‌هایی را برای مطالعه این حسگرها ایجاد کرده است. CD200 به‌عنوان یک نشانگر سطحی pan-EEC ظاهر می شد که اجازه می‌دهد پروفایل‌های رونویسی عمیق از بافت اولیه انسان در امتداد دستگاه معده روده‌ای ایجاد شود. عملکرد اصلی دستگاه گوارش (GI) هضم غذا است، فرآیندی که به ترشح هماهنگ مایع و حرکت روده در پاسخ به محرک‌های مکانیکی مجرا بستگی دارد. دستگاه گوارش چنین محرک‌هایی را از طریق فرآیند حس مکانیکی تشخیص می‌دهد. حس مکانیکی به سلول‌های حساس مکانیکی تخصصی بستگی دارد که نیروی مکانیکی را با استفاده از گیرنده‌های مکانیکی به سیگنال‌های الکتروشیمیایی تبدیل می‌کنند. یک مثال مهم شامل سلول‌های انترواندوکرین اپیتلیال (EEC) و به‌ویژه سلول‌های انتروکرومافین است که آزاد می‌کنند. سروتونین ترشح شده، به نوبه خود، تبدیل می‌شود (مکانوترانسداکشن) و سپس توسط سلول‌های حسی تخصصی به سلول های عامل، مانند سلول های عضله صاف، برای ارتقاء تحرک دستگاه گوارش منتقل می‌شود.

در حالی که EEC ها عملکرد خود را در پاسخ به نشانه های مکانیکی که آنها را احاطه کرده اند تنظیم می‌کنند، اطلاعات مربوط به خواص مکانیکی اساسی به طور کامل وجود ندارد. به طور فزاینده ای مشخص شده است که خواص مکانیکی یک سلول، مانند سفتی و ویسکوزیته، ممکن است نشانگرهای بیوفیزیکی را برای تعیین انتقال وضعیت سلولی فیزیولوژیکی یا تغییرات سلولی پاتولوژیک ارائه دهد. با این حال، EEC ها نادر هستند و تا حد زیادی برای مطالعات آزمایشگاهی غیرقابل دسترسی بوده اند که تحقیقات در مورد رفتار مکانیکی این سلول‌ها را پیچیده می‌کند. اگرچه تعداد کمی از رده‌های سلولی جاودانه شده توسط EEC انسانی وجود دارد، آنها به طور قابل توجهی با همتایان نوع وحشی خود متفاوت هستند. این ارگانوئیدها ساختارهای اپیتلیال مینیاتوری سه بعدی را نشان می‌دهند که می‌توان آنها را در خارج از بدن کشت و گسترش داد. این اندام‌های در مقیاس کوچک از نمونه‌برداری‌های بافتی ایجاد می‌شوند و کاملاً از سلول‌های اپیتلیال اولیه تشکیل شده‌اند و از قابلیت رشد قابل توجه سلول‌های بنیادی بالغ بهره می‌برند.

سلول های انترواندوکرین در ارگانوئیدها

محققان این مطالعه قبلاً روش‌هایی را برای استخراج مقادیر زیادی از EECs در ارگانوئیدهای انسانی توسعه داده‌اند. ارگانوئیدها حاوی همان انواع سلولی اندامی هستند که از آن مشتق شده اند و بنابراین برای کشف رشد و عملکرد سلول هایی مانند EEC مفید هستند. محققان با استفاده از پروتئین ویژه‌ای به نام نوروژنین-3 توانستند تعداد زیادی EEC تولید کردند. در گذشته، محققان راهی برای افزایش تعداد EECs در ارگانوئیدهای روده ایجاد کردند. با توجه به اینکه EEC ها حسگرها و پروفایل‌های هورمونی متفاوتی در نواحی مختلف روده دارند، مطالعه این سلول‌های کمیاب مستلزم آن است که محققان ارگانوئیدهای غنی شده EEC از تمام این مناطق مختلف بسازند. در مطالعه حاضر، این تیم موفق به غنی‌سازی EEC در ارگانوئیدهای دیگر بخش‌های دستگاه گوارش، از جمله معده شد. مانند معده واقعی، این ارگانوئیدهای معده به محرک‌های شناخته شده ترشح هورمون پاسخ می‌دهند و مقادیر زیادی هورمون گرلین ترشح می‌کنند که به آن هورمون گرسنگی نیز می‌گویند زیرا نقش کلیدی در ارسال سیگنال‌های گرسنگی به مغز دارد. این تایید می‌کند که این ارگانوئیدها را می توان برای مطالعه ترشح هورمون در EEC ها استفاده کرد.

سنسورهای EEC

از آنجایی که EEC ها نادر هستند، محققان تلاش کرده اند تا مشخصات بسیاری از EEC ها را نشان دهند. در مطالعه حاضر، تیم به اصطلاح نشانگر سطحی به نام CD200 را بر روی EEC های انسانی شناسایی کرد. محققان از این نشانگر سطحی برای جداسازی تعداد زیادی EEC انسانی از ارگانوئیدها و مطالعه حسگرهای آنها استفاده کردند. این پروتئین‌های گیرنده متعددی را نشان داد که هنوز در EEC ها شناسایی نشده بودند. سپس این تیم ارگانوئیدها را با مولکول‌هایی که این گیرنده‌ها را فعال می‌کنند تحریک کردند و چندین گیرنده حسی جدید را شناسایی کردند که ترشح هورمون را کنترل می‌کنند. هنگامی که این گیرنده ها با استفاده از ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR غیرفعال شدند، ترشح هورمون اغلب مسدود می شد. با این داده‌ها، محققان اکنون می‌توانند پیش‌بینی کنند که چگونه EEC انسان در هنگام فعال‌شدن گیرنده‌های حسی خاص واکنش نشان می‌دهد. بنابراین، یافته‌های آنها راه را برای مطالعات اضافی برای بررسی اثرات این فعال‌سازی گیرنده‌ها هموار می‌کند. ارگانوئیدهای غنی شده EEC به تیم اجازه می دهد تا مطالعات بزرگتر و بی طرفانه را برای شناسایی تنظیم کننده های جدید ترشح هورمون انجام دهد. این مطالعات ممکن است در نهایت منجر به درمان بیماری های متابولیک و اختلالات حرکتی روده شود.

پایان مطلب./