به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، فیبروز ریوی ایدیوپاتیک یک بیماری پیش‌رونده است و تاکنون درمان قطعی برای آن وجود نداشته است. مایکل بولونگ و تیم تحقیقاتی‌اش راهی برای احیای توان بازسازی سلول‌های بنیادی ریه کشف کرده‌اند و دارویی برای فیبروز ریوی ایدیوپاتیک (IPF) به عنوان یک درمان بالقوه ارائه کرده‌اند. در اعماق ریه، لانه‌های کوچک آلوئولی گاز دی‌اکسید کربن را با اکسیژن مبادله می‌کنند و نفس تازه‌ای به بدن می‌دهند. در حالی که این مسئولیت مبادله گاز به‌طور عمده بر عهده سلول‌های اپیتلیال آلوئولی نوع 1 است، همراهان آن‌ها — سلول‌های اپیتلیال آلوئولی نوع 2 (AEC2s) — برای زمانی که شرایط دشوار می‌شود، وجود دارند. علاوه بر ترشح سورفاکتانت برای جلوگیری از فروپاشی آلوئولی‌ها هنگام تنفس، AEC2s سلول‌های بنیادی ریه هستند. آن‌ها با آسیب‌های ناشی از آلاینده‌های هوا یا عفونت، بافت اپیتلیال ریه را بازسازی می‌کنند.

آناتومی ریه

ریه یک اندام پیچیده با سطح اپیتلیالی وسیع و عروق فراوان است. تبادل گاز کارآمد و دفاع از بدن بستگی به یکپارچگی این اپیتلیوم و تعامل پویا با مزانشیم اطراف آن دارد. چرخش سلولی در ریه معمولاً کندتر از سایر اندام‌های بالغ مانند پوست و روده است. با این حال، بازسازی و ترمیم قابل توجهی پس از آسیب‌های فیزیولوژیک، از جمله پنومونکتومی و عفونت شدید تنفسی، ممکن است. بنابراین، درک ظرفیت بازسازی ریه و نقش سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز مقیم در آن، از نظر عملی و درمانی اهمیت زیادی دارد.

پیری و عدم احیای سلول‌های بنیادی

اما گاهی اوقات، معمولاً به دلیل پیری، AEC2s دیگر قادر به تکثیر نمی‌شوند و نمی‌توانند سلول‌های آسیب‌دیده اپیتلیال در راه‌های هوایی پایین را جایگزین کنند که منجر به تجمع تدریجی بافت اسکار در ریه‌ها می‌شود. در حال حاضر، در افراد مبتلا به فیبروز ریوی ایدیوپاتیک (IPF) — اختلالی که با اسکار غیرقابل بازگشت و پیش‌رونده ریه‌ها مشخص می‌شود — AEC2s توانایی تمایز و بازسازی راه‌های هوایی پایین را از دست می‌دهند. در حالی که داروهایی برای کند کردن پیشرفت فیبروز در IPF وجود دارد، هیچ دارویی برای هدف قرار دادن علت اصلی این بیماری وجود ندارد. پیری باعث شده این سلول‌ها توانایی کمتری در بازسازی پیدا کنند، پس آیا می‌توانیم مکانیسمی پیدا کنیم که این سلول‌ها را مانند زمانی که فرد جوان‌تر بود، رشد دهد؟» او پرسید. «آیا می‌توانیم بر این مانع غلبه کنیم؟» از طریق یک غربالگری فنوتیپی از یک کتابخانه دارویی عظیم که برای دوباره‌سازی داروها طراحی شده است، بولونگ و همکارانش کلاسی از داروها را شناسایی کردند که توانایی بازسازی AEC2s را بازیابی می‌کردند. اکنون، با ورود یک ترکیب بهینه‌شده به نام CMR316 به مرحله آزمایش بالینی فاز 1، یک درمان طولانی‌مدت برای IPF ممکن است در افق باشد.

سلول‌های بنیادی ریه

در زمینه ریه، محققان سال‌ها درباره اینکه کدام سلول‌ها سلول‌های بنیادی واقعی در راه‌های هوایی پایین هستند بحث می‌کردند. آن‌ها تا سال 2013 به توافق نرسیدند، وقتی که محققان فهمیدند که AEC2s همان سلول‌هایی هستند که با آسیب به اپیتلیوم آلوئولی، آن را بازسازی می‌کنند. هم‌زمان، محققان در زمینه IPF شروع به فکر کردن کردند که علت این بیماری شاید نه در فیبروبلاست‌ها بلکه در نقص عملکرد جمعیت سلول‌های بنیادی ریه، یعنی AEC2s باشد.

تولید دارویی برای احیای بازسازی AEC2s

ما یک غربالگری تصویری با محتوای بالا — نوعی غربالگری فنوتیپی — از کتابخانه داروهای دوباره‌سازی شده ReFRAME انجام دادیم. کتابخانه ReFRAME یک منبع منحصر به فرد از Scripps Research و Calibr، شاخه کشف دارو در Scripps Research است که تقریباً شامل تمام داروهایی است که وارد آزمایش بالینی فاز 1 شده‌اند؛ این حدود 13,000 مولکول است. برخی از این داروها در کتابخانه موجود قابل خرید از تأمین‌کنندگان شیمیایی هستند، اما برای سایر داروها، تیم Calibr از طریق اکتشاف پتنت و سنتز مولکول‌هایی که به نظر می‌رسید وارد بازار بالینی شده‌اند، اقدام کرده است. این یک منبع فوق‌العاده برای ما است که می‌گوییم این مولکول‌ها قبلاً در بدن افراد آزمایش شده‌اند. آن‌ها اهداف مشخصی دارند، فارماکولوژی شناخته‌شده‌ای دارند و ایمنی آن‌ها تأیید شده است. این یک نقطه شروع عالی برای کشف دارو است. ما AEC2s سالم و پیریافته را از اهداکنندگان گرفته و آن‌ها را بدون استفاده از میتوژن‌ها (مولکول‌هایی که تقسیم سلولی را تحریک یا افزایش می‌دهند) در یک لایه تک‌سلولی غربال کردیم و به دنبال هر چیزی بودیم که باعث تکثیر این سلول‌ها شود. ما چیزهایی پیدا کردیم که به‌طور کلی تکثیرکننده بودند، اما آن‌ها را کنار گذاشتیم. اما یکی از مؤثرترین، غیرسمی‌ترین و انتخابی‌ترین کلاس دارویی که شناسایی کردیم، مهارکننده‌های دی‌پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP4) بودند. این بود که نور روشن شد.

DPP4 چیست و چه تأثیری بر AEC2s دارد؟

DPP4 یک پروتئاز خارج سلولی است. این آنزیم بیشتر به دلیل تجزیه هورمون‌های اینکریتین مانند پپتید مشابه گلوکاگون-1 (GLP-1) و پپتید اینسولینوتروپیک گلوکز-وابسته (GIP) معروف است، اما همچنین چندین سوبسترا که مولکول‌های سیگنال‌دهی هستند را تجزیه می‌کند. DPP4 در چندین نوع سلول بیان می‌شود، اما به‌ویژه در AEC2s و سلول‌های اپیتلیالی که لومن ریه را می‌پوشانند، بیان قوی دارد. ما پرسیدیم که AEC2s چه فاکتورهای رشدی تولید و بیان می‌کنند و در میان این مولکول‌ها IGF-1 و IL-6 را شناسایی کردیم، که هر دو نقش‌های شناخته‌شده‌ای به‌عنوان میتوژن دارند و برای گسترش و تمایز AEC2s به سلول‌های نوع یک ضروری هستند. مشخص شد که با مهار تجزیه IGF-1 و IL-6 توسط DPP4، مهارکننده‌های DPP4 توانایی بازسازی AEC2s را بازیابی کردند.

مهارکننده‌های DPP4 تجاری برای احیای بازسازی AEC2s در IPF

ابتدا فکر می‌کردیم که شاید بتوانیم از مهارکننده‌های موجود DPP4 به‌طور مستقیم استفاده کنیم، اما وقتی مطالعات فارماکوکینتیک حیوانی انجام دادیم و سپس تعامل دارویی در ریه را بررسی کردیم، متوجه شدیم که دوزهایی که نیاز بود خیلی بالا بودند. DPP4 به‌صورت خارج سلولی در لومن ریه قرار دارد و از آنجا که مهارکننده‌های دندان‌پزشکی DPP4 قابلیت نفوذ بالایی به غشا دارند، آن‌ها برای مدت طولانی در لومن ریه باقی نمی‌مانند. ما فکر کردیم شاید بتوانیم دارو را به گونه‌ای فرمول‌بندی کنیم که مستقیماً به ریه تحویل داده شود. ما دارو را شیمیایی تغییر دادیم تا نفوذپذیری غشایی بسیار کمی داشته باشد تا بتواند DPP4 را در لومن ریه درگیر کند و در هیچ جای دیگری تأثیر نگذارد. اکنون مهارکننده DPP4 استنشاقی CMR316، وارد فاز 1 آزمایش بالینی شده است.

 مزایای این فرایند

یکی از بخش‌های مورد علاقه من در این پروژه این بود که این یک فرآیند کاملاً داخلی بود. ما این پروژه را در آزمایشگاه خودم در همکاری با گروه پیتر شولتز آغاز کردیم. پس از اینکه برخی از شواهد اولیه اثبات مفهوم به دست آوردیم، شروع به همکاری با Calibr کردیم و همه چیز را از شیمی دارویی تا کارآیی، در داخل خود انجام دادیم و هیچ پشتیبانی از صنعت داروسازی خارجی نداشتیم. انجام این کار به‌عنوان یکی از اولین پروژه‌هایی که در آزمایشگاه من آغاز شد، بسیار رضایت‌بخش بود.

پایان مطلب/.