به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) نتایج امیدوارکننده‌ای از نخستین کارآزمایی بالینی درمان ژن درمانی برای بیماری دانون (DD) که یک بیماری قلبی نادر و وابسته به کروموزوم X است و ناشی از جهش یک ژن است، اعلام کردند. این کارآزمایی بالینی فاز 1 یک همکاری بین CHOP و مرکز پزشکی دانشگاه کالیفرنیا، سان دیگو، مرکز پزشکی دانشگاه کلرادو، بیمارستان کودکان بوستون و شرکت Rocket Pharmaceuticals است. داده‌های مربوط به نتایج کارآزمایی فاز 1 RP-A501، که در جلسه‌ای ویژه در تاریخ 18 نوامبر در نشست‌های علمی انجمن قلب آمریکا 2024 در شیکاگو ارائه شد، هم‌زمان در New England Journal of Medicine منتشر شد.

بیماری دانون (DD)

بیماری دانون یک اختلال نادر وابسته به کروموزوم X است که با کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک شدید و نقص‌های خفیف‌تر در سیستم عصبی عضلانی و شناختی مشخص می‌شود. در بیماران مرد، میانگین سن در زمان بروز علائم بالینی و تشخیص هیپرتروفی قلبی به ترتیب 12 و 13 سال است؛ سن معمول در زمان مرگ یا پیوند قلب بین 19 تا 21 سال است. بیماران زن در دامنه وسیع‌تری از سن‌ها بروز می‌کنند و نارسایی قلبی و مرگ ممکن است از نوجوانی تا 50 سالگی رخ دهد. در بیماران مرد، کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک و شدید است و اغلب با سندرم وولف-پارکینسون-وایت یا دیگر اختلالات سیستم هدایت قلب همراه است. بیماران مرد بیشتر از بیماران زن دچار میوپاتی اسکلتی و سایر علائم غیر قلبی می‌شوند. بیماری دانون باعث بروز کاردیومیوپاتی‌ای با پیشرفت سریع و کشنده می‌شود و نارسایی قلبی و آریتمی‌ها عامل اصلی بیماری و مرگ هستند. این بیماری چندین بافت و سیستم‌های اندامی بدن را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این بیماری یکی از انواع بیماری‌های ذخیره لیزوزومی (LSD) است که زمانی رخ می‌دهد که بدن پروتئین‌های لازم برای متابولیزه کردن و بازیافت زباله‌ها را به درستی تولید نمی‌کند. وقتی این نوع پروتئین‌ها غایب هستند، مواد اضافی به طور غیرطبیعی در سلول‌ها انباشته می‌شود که به بروز بیماری دانون منجر می‌شود. علائم شایع این بیماری شامل ضخیم شدن یا ضعیف شدن عضله قلب (که به آن کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک شدید نیز گفته می‌شود)، ضعف عضلات بازو و پا، ضعف تون عضلانی (که به آن میوپاتی اسکلتی هم گفته می‌شود)، تأخیر در توانایی‌های شناختی و اختلالات بینایی است.  تاکنون هیچ درمانی برای متوقف کردن پیشرفت کاردیومیوپاتی مرتبط با بیماری دانون وجود نداشته است. دستگاه‌های کاردیورتر-دفیبریلاتور قابل پیوند که برای درمان آریتمی‌های بطنی استفاده می‌شوند، ممکن است نتوانند آریتمی‌ها را در بیماران مبتلا به بیماری دانون به‌طور مداوم متوقف کنند، زیرا هیپرتروفی قلبی شدید مرتبط با این بیماری می‌تواند باعث اختلال در عملکرد این دستگاه‌ها شود. پیوند قلب زندگی بسیاری از بیماران را طولانی‌تر می‌کند، اما درمان قطعی نیست و در برخی بیماران با عوارض جدی از جمله رد عضو، بیماری عروقی، عفونت‌های فرصت‌طلب، نارسایی کلیه و افزایش خطر ابتلا به سرطان همراه است.

شیوه تحقیقاتی

دکتر جوزف روسانو، متخصص قلب اطفال و یکی از محققان اصلی کارآزمایی فاز 1 RP-A501 در این خصوص گفت: "نیاز فوری به درمان‌های جدید برای بیماران جوان مبتلا به بیماری دانون وجود دارد. نتایج ما نشان می‌دهند که ژن درمانی پتانسیل بهبود نتایج بلندمدت قلبی در این اختلال ژنتیکی بسیار تهاجمی و کشنده را دارد." در این مطالعه، هفت بیمار مرد در سنین 11 تا 21 سال یک دوز واحد از RP-A501 دریافت کردند. RP-A501  یک درمان ژنی تجربی مبتنی بر ویروس آدنو-مربوط (AAV) است که ژن LAMP-2 که به درستی کار نمی‌کند یا غایب است را با ژن طبیعی LAMP-2B جایگزین می‌کند. بیماران همچنین برای چندین ماه داروهای سرکوب‌کننده ایمنی دریافت کردند. در میان بیماران سایت تحقیقاتی، CHOP تنها به بیماران اطفال درمان ژنی را اعطا کرد، در حالی که دانشگاه کالیفرنیا، سان دیگو هم به بیماران اطفال و هم به بیماران بزرگسال درمان ارائه داد.

معرفی ژن LAMP-2

LAMP-2 ژنی است که به بدن می‌گوید چگونه پروتئین‌هایی تولید کند که زباله‌ها را متابولیزه کرده و بازیافت کنند. جهش‌های این ژن می‌توانند باعث بیماری دانون شوند که بر روی کروموزوم X قرار دارد. محققان تمرکز خود را بر روی بیماران مرد جوان گذاشتند، زیرا پسران به‌طور معمول نسخه شدیدتری از این بیماری را تجربه می‌کنند، چرا که تنها یک کروموزوم X دارند در حالی که دختران دو کروموزوم X دارند که می‌تواند اثرات یک ژن جهش‌یافته را کم‌رنگ کند.

ارزیابی ایمنی و اثربخشی این درمان

در مجموع، محققان دریافتند که RP-A501 می‌تواند علل ژنتیکی، مولکولی و سلولی اصلی بیماری دانون را متوقف و معکوس کند. در طول پیگیری 24 تا 54 ماه، علائم بیماران به‌طور قابل توجهی بهبود یافت، که نشان‌دهنده این است که این درمان پتانسیل کمک به بیماران برای دستیابی به نتایج مثبت بلندمدت را دارد. در گروه بیمارستان CHOP، محققان مشاهده کردند که کودکانی که داروهای سرکوب‌کننده ایمنی مصرف کرده بودند، در مدت سه تا شش ماه ضعف عضلانی کمتری را تجربه کردند. با توجه به نتایج مثبت، یک مطالعه جهانی فاز 2 در حال حاضر در حال انجام است تا ایمنی و اثربخشی این درمان را در بیماران مرد مبتلا به بیماری دانون ارزیابی کند.

پایان مطلب/.