به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، گلیوم‌ها شایع‌ترین تومورهای مغزی هستند و بسیاری از آنها به آهستگی به‌عنوان تومورهای پایین رشد می‌کنند، قبل از اینکه ناگزیر تبدیل به تهاجمی، کشنده و درجه بالا شوند. تحقیقات جدید توضیحی برای این دگرگونی مرگبار ارائه می‌دهد. در مطالعه‌ای که در Nature Cancer منتشر شد، محققان تکامل این تومورها را بررسی کردند، که بسیاری از آنها با جهش در آنزیم ایزوسیترات دهیدروژناز (IDH) آغاز می‌شوند. این تیم دریافتند که با گذشت زمان، این تومورهای با رشد آهسته در ابتدا جهش‌های جدیدی را به دست می‌آورند که باعث ایجاد سرطان می‌شوند و آنها را به حالت بیش از حد هدایت می‌کند. دانشمندان همچنین مشاهده کردند که ترکیب سلول‌های تومور تغییر می‌کند و گلیوم‌ها را بیشتر به حالت رشد سریع تغییر می‌دهد. نتایج آنها بر اهمیت تشخیص زودهنگام و درمان، مانند vorasidenib، که IDH را هدف قرار می‌دهد و اخیراً توسط FDA برای گلیوماهای درجه پایین تأیید شده است، تأکید میإکند. این مطالعه همچنین به استراتژی های جدید احتمالی برای افزایش عمر بیماران، از جمله ایمونوتراپی اشاره می‌کند. محققان این مطالعه را انجام دادند برای درک بدانند چگونه جهش‌های IDH منجر به رشد سریع تومور می‌شوند؟ چرا در نهایت بیمار را می‌کشند؟ نویسنده ارشد این مطالعه افزود: ما دریافتیم که جهش‌های IDH مانند یک بمب ساعتی هستند که به سلول‌های تومور مغز اجازه می‌دهد به آرامی رشد کنند و از سیستم ایمنی پنهان شوند در حالی که جهش های خطرناک تری به دست می‌آورند. هنگامی که آنها این جهش‌ها را دریافت کردند، رشد تومور سریع و کشنده می‌شود.

پیشرفت اجتناب ناپذیر

گلیوم‌ها از سلول‌های گلیال ایجاد می‌شوند که از سیستم عصبی سالم محافظت و پشتیبانی می‌کنند. بخش قابل توجهی از موارد گلیوما ناشی از جهش در IDH است. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: بیمارانی که در دهه 20 یا 30 سالگی به یکی از این تومورها مبتلا می‌شوند، اغلب در دهه 40 یا 50 سالگی خود می‌میرند. بنابراین نیاز زیادی برای درک بهتر این تومورها وجود دارد. در گلیوماهای مبتنی بر IDH، آنزیم IDH جهش یافته افزودن گروه های متیل به DNA سلول‌ها را تقویت می کند. این تغییرات شیمیایی بیان ژن‌ها را بدون تغییر توالی DNA زیرین تغییر می‌دهد. کار قبلی نشان می‌دهد که این تغییرات اپی ژنتیکی می‌تواند فعالیت ژن‌های سرطانی خاص را تغییر دهد، و کار جدید همچنین جزئیات این تغییرات را نشان می‌دهد.

تغییر درایورها، تغییر هویت

محققان پیشرفت تومورها را با مقایسه مشخصات ژنتیکی و اپی ژنتیکی هر دو مرحله اولیه، درجه پایین و مرحله آخر و درجه بالا بررسی کردند. برای این تجزیه و تحلیل، آن‌ها از نمونه‌هایی از 30 تومور گلیوما و همچنین داده‌هایی از مجموعه‌های بسیار بزرگ‌تری از تومورها استفاده کردند که در اطلس ژنوم سرطان و کنسرسیوم آنالیز طولی گلیوما ارائه شده‌اند. این تیم دریافت که با پیشرفت تومورهای گلیوما از مراحل اولیه به مراحل پایانی، جهش‌های جدید و محرک سرطان در DNA خود به دست می‌آورند، در حالی که با تکثیر سلول‌های سرطانی متیلاسیون بیش از حد را از دست می‌دهند. نویسنده اول مطالعه که این کار را انجام داد افزود: تومور با یک محرک اپی ژنتیک شروع می‌شود و سپس به محرک‌های ژنتیکی تبدیل می‌شود. محققان می‌افزایند که مکانیسم مشابهی ممکن است زمینه ساز سایر سرطان‌های با رشد اولیه آهسته باشد که در اثر متیلاسیون بیش از حد قبل از تبدیل شدن به مرگ ایجاد می‌شوند، مانند سرطان روده بزرگ. تجزیه و تحلیل آنها همچنین تغییر در هویت سلول‌های تومور را نشان داد. بیشتر سلول‌ها در مراحل اولیه تومور شبیه سلول‌هایی هستند که در تولید گلیا تخصص دارند. با این حال، تومورهای مرحله بعدی تحت سلطه سلول های سرطانی هستند که شبیه سلول های پیش ساز عصبی اولیه (NPC) هستند. سرپرست این مطالعه افزود: ما می‌دانیم که در رشد طبیعی مغز، NPCها تکثیر بیشتری دارند. این موضوع در مورد سلول‌های NPC مانند در تومورهای گلیوما با درجه بالا نیز صادق است.

بهبود درمان

علاوه بر این، محققان اثر جدیدی از متیلاسیون بیش از حد را کشف کردند. آنها تشخیص دادند که این تغییر اپی ژنتیکی پاسخ اینترفرون ضد تومور سیستم ایمنی را سرکوب می‌کند و پیشنهاد کردند که درمان با یک ترکیب کاهش دهنده متیلاسیون ممکن است آن را بازیابی کند. محققان می گویند این یافته ها نشان می‌دهد که بیماران مبتلا به گلیوماهای IDH با درجه پایین می‌توانند به طور بالقوه از ایمونوتراپی که به دنبال غلبه بر سرکوب سرطان بر سیستم ایمنی است، بهره مند شوند. اکنون آزمایش‌های بالینی برای آزمایش مهار IDH در کنار ایمونوتراپی در حال انجام است. این یافته‌ها همچنین ممکن است به توضیح اینکه چرا کاهش متیلاسیون، کاری که مهارکننده جدید IDH vorasidenib انجام می‌دهد، فقط در اوایل بیماری مؤثر است، کمک کند. در بیماری، سایر محرک‌های ژنتیکی که هدف دارو قرار نمی‌گیرند، کنترل می‌شوند. علاوه بر این، با شناسایی مکانیسم تبدیل تومورها از درجه پایین به بالا، این تحقیق تمرکزی برای توسعه دارو در آینده پیدا کرده است.

نتیجه گیری

جهش‌های ایزوسیترات دهیدروژناز (IDH) دسته‌ای از گلیوم‌ها را تعریف می‌کنند که در ابتدا به کندی رشد می‌کنند اما ناگزیر به سمت بیماری کشنده پیشرفت می‌کنند. برای مشخص کردن سلسله مراتب سلولی بدخیم آنها، دسترسی کروماتین و بیان ژن را در سلول‌های منفرد از گلیوماهای جهش یافته IDH درجه پایین و درجه بالا بررسی شد و وضعیت رشد آنها را از طریق مقایسه با سلول‌های طبیعی مغز مشخص گردید. محققان شواهدی ارائه کردند که نشان می‌دهد این تومورها در ابتدا توسط سلول‌های شبیه سلول‌های پیش ساز الیگودندروسیت با چرخه آهسته تحریک می‌شوند. در طول پیشرفت، یک جمعیت سلول مانند پیش ساز عصبی پرتولیدتر، به طور بالقوه از طریق برنامه ریزی مجدد جزئی کروماتین مجاز ، گسترش می‌یابد. این انتقال با تغییر از محرک‌های مبتنی بر متیلاسیون به محرک های ژنتیکی همراه است. در تومورها یا ارگانوئیدهای جهش یافته IDH با درجه پایین، به نظر می رسد هیپرمتیلاسیون DNA سیگنالینگ اینترفرون (IFN) را که توسط مهارکننده‌های IDH یا DNA متیل ترانسفراز 1 القا می‌شود، سرکوب می‌کند. تومورهای درجه بالا اغلب این هیپرمتیلاسیون را از دست می‌دهند و در عوض تغییرات ژنتیکی را به دست می آورند که IFN و سایر برنامه های سرکوب کننده تومور را مختل می‌کند. یافته‌های این مطالعه نشان داد که چگونه این تومورهای با رشد آهسته ممکن است به بدخیمی‌های کشنده پیشرفت کنند و پیامدهایی برای درمان‌هایی داشته باشند که زیربنای اپی ژنتیک آنها را هدف قرار می‌دهند.

پایان مطلب./