به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یک مطالعه اخیر منتشر شده در نشریه Nature Cardiovascular Research، محققان تاثیر آنزیم اصلاح کننده اسید ریبونوکلئیک (RNA)  Mettl1 را بر متابولیسم انرژی و بلوغ سلول‌های قلب پس از تولد بررسی کردند. در واقع، این مطالعه نشان می‌دهد که چگونه یک آنزیم RNA باعث تغییر پس از تولد از گلوکز به اسیدهای چرب در سلول‌های قلب می‌شود و کتوژنز را به عنوان فرایندی ضروری برای متابولیسم قلب برجسته می‌کند.

پیش زمینه

کتوژنز فرآیندی متابولیکی است که در آن بدن در شرایط کمبود گلوکز یا روزه‌داری طولانی‌مدت، به تولید اجسام کتونی نظیر بتا-هیدروکسی ‌بوتیرات می‌پردازد. این فرآیند عمدتاً در کبد انجام می‌شود و نتیجه تجزیه چربی‌ها به اسیدهای چرب و سپس تبدیل آن‌ها به اجسام کتونی است. این مولکول‌ها به‌عنوان منبع انرژی جایگزین برای مغز و دیگر اندام‌ها در زمان کمبود گلوکز استفاده می‌شوند. در شرایطی که سطح انسولین کاهش و گلوکاگون افزایش می‌یابد، مانند روزه‌داری، ورزش شدید یا رژیم غذایی کم‌ کربوهیدرات، کتوژنز فعال می‌شود. این مکانیزم به حفظ عملکرد حیاتی بدن در شرایط کمبود انرژی کمک می‌کند.

چگونه کتوژنز در عملکرد قلب نقش دارد؟

سلول‌های قلب مدت کوتاهی پس از تولد دچار تغییرات قاب ل‌توجهی می‌شوند و از متابولیسم انرژی مبتنی بر گلوکز به اکسیداسیون اسیدهای چرب متکی هستند، فرآیندی که برای بلوغ آن‌ها حیاتی است. تحولات ساختاری و ظرفیت اکسیداتیو افزایش یافته این تغییر را همراهی می‌کند. اگرچه نقش فاکتورهای رونویسی و microRNA‌ها در این فرآیند به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است، شواهد اخیر نشان می‌دهد که تغییرات RNA ممکن است بیان ژن را در طول رشد قلب تنظیم کند. کتوژنز، که فرآیند تولید اجسام کتونی مانند بتا -هیدروکسی بوتیرات است، در قلب نوزادان به اوج خود می‌رسد، بنابراین اهمیت بالقوه آن در بلوغ سلولی را نشان می‌دهد. علاوه بر این، جهش‌های ژنتیکی که این فرآیند رشد را مختل می‌کنند، می‌توانند منجر به شرایط شدید قلبی شوند. با وجود این مشاهدات، مکانیسم‌های مشترک بین کتوژنز و بلوغ سلول‌های قلب نامشخص است. علاوه بر این، نقش‌های خاص آنزیم‌های اصلاح کننده RNA در این تغییرات متابولیکی و ساختاری به طور کامل بررسی نشده است.

در مورد مطالعه

مطالعه حاضر نقش Mettl1، آنزیمی‌که مسئول متیلاسیون RNA انتقالی است، در بلوغ کاردیومیوسیت پس از تولد بررسی کرد.( Mettl1 یک RNA متیلاز است که در متیلاسیون ناحیه 7-متیل‌گوانوزین (m7G) در RNAهای کوچک مانند tRNA و microRNA نقش دارد. این آنزیم با تنظیم ساختار و پایداری RNAها، بر فرآیندهای زیستی نظیر ترجمه و بیان ژن تأثیر می‌گذارد. اختلال در عملکرد Mettl1 ممکن است با بیماری‌هایی مانند سرطان و اختلالات متابولیکی مرتبط باشد. Mettl1علاوه بر نقش در بیوژنز RNA، به‌طور ویژه در تنظیم microRNAها در فرآیندهای زیستی اهمیت دارد.) برای این منظور، موش‌های اصلاح شده ژنتیکی حامل حذف Mettl1مخصوص قلب برای بررسی اثرات آن بر رشد سلول‌های قلب استفاده شد. تکنیک‌های ارزیابی in vivo شامل اکوکاردیوگرافی برای ارزیابی عملکرد قلب، و همچنین بررسی‌های بافت‌شناسی برای تجزیه و تحلیل تغییرات ساختاری مانند سازمان سارکومر و مورفولوژی میتوکندری بود. چندین آزمایش آزمایشگاهی با استفاده از میوسیت‌های بطنی موش‌های صحرایی نوزاد با کاهش بیان Mettl1 نیز انجام شد. در طی این آزمایش‌ها، سلول‌ها در معرض اسیدهای چرب قرار گرفتند تا شرایط لازم برای بلوغ را شبیه‌سازی کنند. هر گونه تغییر در سازمان سارکومر، سیگنال دهی کلسیم و بیان ژن‌های مربوط به متابولیسم انرژی ثبت شد. تکنیک‌های مولکولی پیشرفته، از جمله رونویسی، پروفایل ریبوزوم، و متابولومیک، برای شناسایی تغییرات در بیان ژن و مسیرهای متابولیک استفاده شد. کمی سازی β-هیدروکسی بوتیرات، یک محصول کتوژنز، در بافت‌های قلب و سلول‌ها انجام شد تا نقش Mettl1 در تولید کتون مشخص شود. کروماتوگرافی مایع-طیف‌سنجی جرمی نیز برای ارزیابی متابولیسم لیپید و تغییرات پروتئین پس از ترجمه استفاده شد. مداخلات شامل مکمل سازی با β-هیدروکسی بوتیرات و بیان بیش از حد Hmgcs2 برای نجات نقایص مشاهده شده بود. این رویکردها بینش‌هایی را در مورد اینکه چگونه اصلاحات با واسطه Mettl1 بر کارایی ترجمه و فرآیندهای متابولیک پایین دست تأثیر می‌گذارد ارائه می‌دهد.

یافته‌های مطالعه

Mettl1 با تنظیم کتوژنز نقش مهمی‌در بلوغ سلول‌های قلب دارد. به طور خاص، محققان مشاهده کردند که از دست دادن فعالیت Mettl1 منجر به کاهش بیان Hmgcs2، که برای تولید کتون ضروری است، می‌شود و در نتیجه منجر به کاهش سطح β-هیدروکسی بوتیرات در قلب موش نوزاد می‌شود. این کمبود انتقال از گلوکز به متابولیسم اسیدهای چرب را مختل کرد، که یکی از ویژگی‌های متمایز کاردیومیوسیت‌های بالغ است. آنالیزهای ترانسکریپتومیک و پروتئومیک نشان داد که از دست دادن Mettl1 باعث اختلال در ترجمه ژن‌های ضروری برای اکسیداسیون اسیدهای چرب و فسفوریلاسیون اکسیداتیو می‌شود و در عین حال مسیرهای مرتبط با گلیکولیز را تنظیم می‌کند. علاوه بر این، پروفایل متابولومیک تجمع واسطه‌های گلیکولیتیک و کاهش واسطه‌های اکسیداسیون اسیدهای چرب را تأیید کرد. علاوه بر این، تجمع قطرات چربی و تغییر سطح تری گلیسیرید و کلسترول مشاهده شد، بنابراین نشان دهنده عدم تعادل متابولیک است. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داد که سلول‌های قلبی با کمبود Mettl1 سارکومرهای کوتاه‌تر، کاهش اندازه میتوکندری و اختلال در سیگنال‌دهی کلسیم را نشان می‌دهند، که همگی ویژگی‌های قلبی نابالغ هستند. با این حال، مکمل با β-هیدروکسی بوتیرات یا بیان بیش از حد Hmgcs2 این نقایص را بهبود بخشید، که ساختار سارکومر، عملکرد میتوکندری و سطوح آدنوزین تری فسفات (ATP) را بازسازی کرد. این مداخلات همچنین متابولیسم اسیدهای چرب را افزایش داد، همانطور که با افزایش مصرف اکسیژن و کاهش تجمع چربی نشان داده شد. تغییرات پس از ترجمه، مانند لیزین β-هیدروکسی بوتیریلاسیون، به عنوان مکانیسم‌هایی شناسایی شدند که از طریق آن کتوژنز از فعالیت آنزیم متابولیک پشتیبانی می‌کند. تغییرات کاهش یافته در آنزیم‌های مرتبط با چرخه اسید تری کربوکسیلیک و اکسیداسیون اسید چرب در سلول‌های دارای کمبود Mettl1 مشاهده شد.

نتیجه گیری

فعالیت آنزیم متیله کننده RNA انتقالی Mettl1 بلوغ سلول‌های قلب را با هدایت کتوژنز و برنامه ریزی مجدد متابولیک کنترل می‌کند. یافته‌های این مطالعه همچنین نشان می‌دهد که Mettl1 برای بلوغ سلول‌های قلب نوزاد از طریق تنظیم کتوژنز و ترجمه Hmgcs2 ضروری است، که تغییر متابولیک از گلیکولیز به اکسیداسیون اسیدهای چرب را تسهیل می‌کند تا از تولید انرژی مناسب و توسعه سلولی اطمینان حاصل شود. این مشاهدات اهمیت تغییرات RNA در عملکرد قلب را تایید می‌کند. بنابراین، هدف قرار دادن Mettl1 یا کتوژنز می‌تواند استراتژی‌های جدیدی برای درمان اختلالات متابولیک و رشدی قلب ارائه کند.

پایان مطلب./