به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، NSCLC (سرطان غیرکوچک ریه) یکی از شایع‌ترین انواع سرطان ریه در انسان است که معمولاً در افراد سیگاری و کسانی که در معرض آلاینده‌های هوا قرار دارند، دیده می‌شود. این نوع سرطان به‌طور معمول در ریه سلول‌های اپیتلیالی ریه آغاز می‌شود. درمان NSCLC بستگی به مرحله سرطان و ویژگی‌های ژنتیکی تومور دارد و ممکن است شامل جراحی، شیمی‌درمانی، پرتودرمانی و درمان‌های هدفمند باشد. به تازگی، محققان کشف کردند که چگونه سلول‌های تخصصی حفره‌های تقویت کننده سیستم ایمنی را در تومورهای ریه تشکیل می‌دهند و راهبردهای جدیدی را برای بهبود درمان‌های سرطان و بهبود نتایج باز می‌کنند. در این مطالعه‌ که در مجله Cell منتشر شده است، پژهشگران، نقش سلول‌های شبکه‌ای فیبروبلاستیک (FRCs) را در ایجاد حفره‌های حمایت‌کننده از سلول‌های T در تومورهای سرطان ریه بررسی کردند. یافته‌های این مطالعه روشن می‌کند که چگونه این سلول‌های تخصصی با ایجاد محیط‌های به هم پیوسته‌ای که فعالیت سلول‌های T را تسهیل می‌کنند و به طور بالقوه ایمنی ضد تومور را در سرطان ریه سلول‌های غیر کوچک (NSCLC) افزایش می‌دهند، به دفاع ایمنی کمک می‌کنند.

FRC

توانایی سیستم ایمنی برای مبارزه با سرطان به تعاملات هماهنگ بین سلول‌های ایمنی مختلف و ریزمحیط‌های تخصصی آن‌ها متکی است. به عنوان مثال، لنفوسیت‌های نفوذ کننده تومور برای ایمنی ضد تومور حیاتی هستند. با این حال، فعالیت آن‌ها وابسته به سوله‌های محلی است که عملکرد آن‌ها را حفظ می‌کند. این سوله‌ها اغلب شبیه ساختارهای اندام‌های لنفاوی هستند، مانند ساختارهای لنفوئیدی سوم، که با سلول‌های ایمنی غنی شده‌اند و با نتایج مطلوب در سرطان همراه هستند. سلول‌های شبکه‌ای فیبروبلاستیک (FRCs) بخشی از میکروساختار بافت لنفاوی هستند که در تنظیم پاسخ‌های ایمنی نقش دارند. این سلول‌ها شبکه‌ای از رشته‌های کلاژن و ماتریکس خارج‌سلولی تولید می‌کنند که ساختار سه‌بعدی گره‌های لنفاوی را شکل می‌دهد. FRCها با هدایت حرکت لنفوسیت‌ها و ارائه سیگنال‌های ضروری برای فعال‌سازی آن‌ها، نقش کلیدی در هماهنگی عملکرد ایمنی دارند. FRCها با تولید عوامل شیمیایی مانند کموکاین‌ها و ارائه سیگنال‌های بقا به لنفوسیت‌ها، به کنترل پاسخ ایمنی کمک می‌کنند. این سلول‌ها همچنین به حفظ هموستاز بافت لنفاوی و محدودسازی التهاب کمک می‌کنند. اختلال در عملکرد FRCها می‌تواند با بیماری‌های خودایمنی و نقص ایمنی مرتبط باشد. در واقع، FRC‌ها اجزای ضروری اندام‌های لنفاوی هستند که پشتیبانی ساختاری را فراهم می‌کنند و عواملی را ترشح می‌کنند که سلول‌های ایمنی را هدایت می‌کنند. FRC‌ها همچنین مهاجرت، بقا و تمایز سلول‌های T را ترویج می‌کنند. اگرچه FRCها به خوبی در بافت‌های لنفاوی مطالعه شده‌اند، حضور و نقش آن‌ها در تومورها نامشخص است. بنابراین، درک اینکه چگونه FRC‌ها محیط‌های سازگار با سلول‌های T را در تومورها ایجاد می‌کنند، برای روشن شدن مکانیسم‌های مختلفی که ممکن است ایمنی را تقویت کرده و پاسخ‌های درمانی را بهبود بخشند، بسیار مهم است. تا به امروز، کمبود اطلاعات در مورد منشاء، مسیرهای تمایز، و سهم خاص FRCs در ایمنی تومور وجود دارد.

درباره مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان از تکنیک‌های پیشرفته مختلف، از جمله توالی‌یابی اسید ریبونوکلئیک تک سلولی (RNA)، میکروسکوپ با وضوح بالا، و نقشه‌برداری سرنوشت سلولی برای بررسی FRCها در NSCLC و مدل‌های تجربی موش استفاده می‌کنند نمونه‌های تومور انسانی در ابتدا برای شناسایی توزیع و فنوتیپ FRC‌ها استفاده شد. رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی حضور FRC‌هایی را نشان داد که لیگاند کموکاین 19 (CCL19) موتیف C-C را در سوله‌های مرتبط با تومور، مانند ساختارهای لنفوئیدی سوم و مسیرهای سلول T بیان می‌کنند. این ساختارها بیشتر برای دخالت آن‌ها در فعل و انفعالات سلول‌های ایمنی و فعالیت سلول‌های T مورد بررسی قرار گرفتند. در داخل بدن، مطالعات بر روی موش‌ها متعاقباً برای نظارت بر تمایز FRCها از سلول‌های پیش‌ساز دور عروقی از طریق روش‌های ردیابی نسب انجام شد. پس از آن، دو زیر مجموعه متمایز FRC از سلول‌های شبکه اطراف عروقی و سلول‌های شبکه‌ای ناحیه T از جمعیت‌های فیبروبلاست اضافی و دیواری سرچشمه می‌گیرند. سازماندهی فضایی این زیرمجموعه‌های FRC از طریق میکروسکوپ کانفوکال مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت تا نقش آن‌ها در ایجاد مسیرهایی برای مهاجرت سلول‌های T و خوشه‌بندی درون تومورها مشخص شود. یک مدل ایمونوتراپی مبتنی بر ناقل کروناویروس نیز برای ارزیابی اینکه چگونه شبکه‌های FRC جذب و فعالیت سلول‌های ایمنی را افزایش می‌دهند، استفاده شد. علاوه بر این، فرسایش یا غیرفعال سازی FRC در موش‌ها برای تعیین نقش آن‌ها در حفظ جمعیت سلول‌های T درون توموری و ارتقاء کنترل تومور انجام شد. آنالیزهای بیوانفورماتیک مختلفی نیز برای شناسایی مسیرهای مولکولی درگیر در تنظیم ایمنی با واسطه FRC مورد استفاده قرار گرفت.

یافته‌های مطالعه

FRC‌ها با تشکیل محیط‌های به هم پیوسته سلول T، نقش اساسی در ارتقای ایمنی ضد تومور در سرطان ریه ایفا می‌کنند. این سلول‌های تخصصی که هم در تومورهای انسانی و هم در مدل‌های موش شناسایی شدند، سوله‌هایی شبیه ساختارهای اندام لنفاوی، از جمله ساختارهای لنفوئیدی سوم و مسیرهای سلول T ایجاد می‌کنند. در NSCLC انسان، FRC‌های بیان کننده CCL19 مسئول تشکیل ساختار لنفوئیدی سوم و آهنگ‌های سلول T بودند. این ساختارها خوشه‌بندی سلول‌های T را تسهیل می‌کنند، که نشان‌دهنده افزایش تعاملات ایمنی در ریزمحیط تومور است. میکروسکوپ کانفوکال همچنین شیب‌های CCL19 را در امتداد مسیرهای سلول T نشان داد که احتمالا مهاجرت و فعال شدن سلول T را تسهیل می‌کند. در موش‌ها، ردیابی اصل و نسب نشان داد که FRC‌ها از سلول‌های پیش ساز متمایز واقع در فضاهای اطراف عروقی متمایز می‌شوند. هر دو زیرمجموعه FRC سلول‌های شبکه دور عروقی و سلول‌های شبکه‌ای ناحیه T برای حفظ این جایگاه‌های ایمنی و حمایت از جذب، بقا و فعال‌سازی سلول‌های T از طریق ترشح نشانه‌های مهاجرت، فاکتورهای رشد و کموکاین‌ها حیاتی هستند. آزمایش‌ها با استفاده از یک مدل ایمونوتراپی مبتنی بر ناقل کروناویروس نشان داد که القای ساختارهای لنفاوی سوم با پشتیبانی از FRC باعث افزایش نفوذ سلول‌های ایمنی و فعالیت ضد توموری می‌شود. علاوه بر این، فرسایش FRC‌ها منجر به کاهش حضور سلول‌های T و کاهش کنترل تومور شد، بنابراین نقش اساسی آن‌ها در دفاع ایمنی را منعکس می‌کند. تجزیه و تحلیل‌های بیوانفورماتیک مسیرهای مولکولی کلیدی را که توسط Frc‌ها واسطه می‌شوند، از جمله کموکین‌هایی مانند لیگاند کموکین با الگوی C-X-C (CXCL)12 و cxcl16 و همچنین مولکول‌های چسبندگی مانند مولکول چسبندگی بین سلولی 1 (ICAM-1) و مولکول چسبندگی سلول‌های عروقی 1 (VCAM-1)، را شناسایی کردند.

نتیجه گیری

FRC‌ها پایه‌های ساختاری و عملکردی محیط‌های ایمنی درون توموری را با تسهیل مهاجرت، خوشه بندی و فعال سازی سلول‌های T فراهم می‌کنند. این یافته‌ها پتانسیل FRCها را به‌عنوان اهداف درمانی برای تقویت ایمنی ضد تومور با ترویج تشکیل و عملکرد سوله‌های حمایت‌کننده از سلول‌های T برجسته می‌کنند.

پایان مطلب./