به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یک مطالعه اخیر منتشر شده در نشریه سرطان Nature ، محققان مقاومت درمانی و عود سرطان خون لنفوبلاستیک حاد سلول T (T-ALL) را برای شناسایی زیرجمعیت‌های خاصی از سلول‌های سرطان خون که می‌توانند با عدم حساسیت به درمان و عود مرتبط باشند، بررسی می‌کنند. در واقع این مطالعه زیرجمعیت‌های تومورهای T-ALL را به شکست درمان مرتبط می‌کند، رشد خون سالم کودکان را ترسیم می‌کند و یک درمان بالقوه را شناسایی می‌کند که سلول‌های مقاوم به دارو را هدف قرار می‌دهد.

بهبود نرخ بقای T-ALL

T-ALL یک سرطان کودکان با گزینه‌های درمانی موثر محدود برای موارد عود است که منجر به نرخ بقای ضعیف در این بیماران می‌شود. پیشرفت‌های اخیر در لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول B از طریق درمآن‌های هدفمند و ارزیابی خطر ژنتیکی به درمان T-ALL ترجمه نشده است، که تا حدی به دلیل درک ناکافی از عوامل خطر بیولوژیکی برای این سرطان است. عود T-ALL اغلب شامل زیرجمعیت‌های مقاوم به درمان می‌شود، بنابراین نشان می‌دهد که ناهمگنی تومور ممکن است یک عامل مهم در این موارد باشد. جمعیت‌های مقاوم به شیمی‌درمانی، به‌ویژه در سلول‌های T اولیه پیش‌ساز ALL، توقف رشد را در حالت‌های پیش‌ساز نشان می‌دهند که ممکن است مقاومت به درمان را افزایش دهد. با این حال، استراتژی‌های کنونی با موفقیت به این چالش‌ها رسیدگی نکرده‌اند، بنابراین نیاز به چارچوب‌های قوی برای شناسایی زیرجمعیت‌هایی دارد که به مقاومت و عود درمان کمک می‌کنند. پروتئین‌های مورفوژنتیک استخوان (BMPs) گروهی از فاکتورهای رشد هستند که در تنظیم فرآیندهای زیستی مانند تشکیل استخوان، رشد و تمایز سلولی نقش دارند. این پروتئین‌ها از خانواده TGF-β هستند و از طریق گیرنده‌های خاص خود سیگنال‌هایی را برای تنظیم تمایز سلول‌های بنیادی به استخوان و غضروف ارسال می‌کنند. BMPها نقش مهمی‌در بازسازی بافت‌های آسیب‌دیده و درمان بیماری‌های استخوانی دارند. BMPها علاوه بر نقش در رشد استخوان، در تمایز سلول‌های بنیادی مزانشیمی، تشکیل عروق خونی و رشد اندام‌ها نیز مؤثر هستند. اختلال در مسیرهای سیگنال‌دهی BMP می‌تواند به بیماری‌هایی مانند فیبروز، پوکی استخوان و برخی از انواع سرطان مانند لنفوم یا لوسمی، منجر شود.

در مورد مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان از مولتیومیک‌های تک سلولی برای بررسی بیش از 600 هزار سلول از 40 مورد T-ALL استفاده کردند. اسید ریبونوکلئیک (RNA) و داده‌های دسترسی کروماتین برای ساختن نقشه‌های تکاملی دقیق سلول‌های خونساز لوسمیک و سالم ادغام شدند. نمونه‌های بیمار از مغز استخوان تشخیصی و خون محیطی تهیه شد. این نمونه‌ها با استفاده از تکنیک‌های توالی‌یابی پیشرفته از جمله تک سلولی برای سنجش توالی‌یابی کروماتین قابل دسترسی به ترانسپوزاز (scATAC-seq)، و همچنین نمایه‌سازی سلولی رونوشت‌ها و اپی توپ‌ها با توالی‌یابی (CITE-seq) برای گرفتن پروفایل‌های رونویسی و اپی ژنومیک پردازش شدند. اطلسی جامع از خونسازی کودکان سالم مشتق شده از بافت مغز استخوان و تیموس نیز برای ایجاد زمینه‌ای در یافته‌ها مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. سلول‌های لوسمیک بر روی این نقشه‌های مرجع برای شناسایی نقاط توقف رشد و طبقه‌بندی زیرجمعیت‌های سلولی متمایز پیش‌بینی شدند. حساسیت دارویی با استفاده از غربالگری‌های سیلیکونی و آزمایشگاهی عوامل هدف در برابر سلول‌های شبه BMP ارزیابی شد. تجزیه و تحلیل ژن دیفرانسیل و کروماتین نیز برای شناسایی امضاهای مولکولی منحصر به فرد مرتبط با مقاومت انجام شد. علاوه بر این، اعتبار سنجی عملکردی شامل زنوگرافت‌های مشتق شده از بیمار برای آزمایش آسیب پذیری‌های درمانی بود. مدل‌سازی آماری برای ارزیابی ارتباط پیش آگهی بیومارکرهای شناسایی شده در یک گروه بالینی بزرگ برای پیوند فنوتیپ‌های سلولی با نتایج درمان به کار گرفته شد. جهش در ژن پروتئین 1 همولوگ ناچ نوروژنیک (NOTCH1) و اثرات آن نیز برای درک اثرات تنظیمی آن‌ها بر سرنوشت سلول و پاسخ درمانی مورد بررسی قرار گرفت. NOTCH1 یکی از گیرنده‌های سیگنال‌دهی در خانواده NOTCH است که نقش کلیدی در تنظیم فرآیندهای زیستی مانند تمایز سلولی، تکثیر و مرگ سلولی ایفا می‌کند. این گیرنده از طریق اتصال به لیگاندهای خاص فعال شده و به داخل سلول منتقل می‌شود تا در هسته به تنظیم بیان ژن کمک کند. اختلال در عملکرد NOTCH1 می‌تواند با بیماری‌هایی مانند سرطان خون و اختلالات ایمنی مرتبط باشد. گیرنده NOTCH1 در رشد و توسعه سلول‌های ایمنی نقش مهمی ‌دارد. تغییرات ژنتیکی در ژن NOTCH1 می‌تواند موجب فعال‌سازی بیش از حد آن شود که با پیشرفت برخی از سرطان‌ها، به‌ویژه لوسمی سلول‌های T، ارتباط دارد.

یافته‌های مطالعه

یک جمعیت سلولی لوسمی مشابه BMP در درجه اول در مقاومت درمانی در T-ALL نقش داشت. سلول‌های شبه BMP، که با نشانگرهای شبه بنیادی و رده میلوئید مشخص می‌شدند، در بیماران مبتلا به فرم T-ALL مقاوم به شیمی‌درمانی غنی شدند. این سلول‌ها تعهد کمتری نسبت به دودمان T و افزایش مقاومت در برابر درمان‌های استاندارد از جمله کورتیکواستروئیدها نشان دادند. با استفاده از امضاهای مولکولی، سلول‌های شبه BMP بقای کلی و بدون رویداد ضعیفی را در چندین زیرگروه T-ALL نشان دادند. جهش‌های NOTCH1 بر این حالت‌های توقف رشد تأثیر می‌گذارند، با جهش‌های دوگانه NOTCH1، تمایز سلولی را از حالت شبه BMP دور می‌کند و با نتایج بهتر همبستگی دارد. هم در آنالیزهای آزمایشگاهی و هم در سیلیکو سلول‌های شبه BMP به داروهای القاکننده آپوپتوز مانند ناویتوکلاکس و ونتوکلاکس بسیار حساس هستند، بنابراین یک رویکرد درمانی بالقوه ارائه می‌شود. استفاده از مدل‌های پیوند زنوگرافت مشتق از بیمار، اثربخشی این عوامل را در هدف قرار دادن جمعیت‌های سلولی مقاوم تأیید کرد. تجزیه و تحلیل مقایسه‌ای ویژگی‌های مشابه BMP را در پیش‌ساز سلول T غیر اولیه-ALL نشان داد که نقش آن‌ها را در مقاومت درمانی گسترده‌تر تأیید می‌کند. با این حال، طبقه بندی بیماران بر اساس بیان ژن شبه BMP، پیش بینی خطر را بهبود بخشید، در نتیجه شناسایی افراد پرخطر، حتی در گروه‌های کم خطر سنتی را ممکن ساخت. مسیرهای مولکولی متمایز، از جمله شبکه‌های رونویسی شامل فاکتور تقویت‌کننده میوسیت 2C (MEF2C) و لنفوم سلول B/لوسمی 11B (BCL11B)، در حفظ حالت‌های شبیه BMP نقش دارند، بنابراین بینشی در مورد تداوم و سازگاری آن‌ها ارائه می‌دهند.

نتیجه گیری

یافته‌های این مطالعه نشان می‌دهد که یک جمعیت سلولی مشابه BMP مقاوم به درمان در T-ALL وجود دارد که با نتایج بالینی ضعیف همراه بود. مطالعه حاضر با شناسایی ویژگی‌های مولکولی و آسیب‌پذیری‌های آن‌ها، بینش‌های مهمی‌را ارائه می‌کند که ممکن است ارزیابی خطر را بهبود بخشد و منجر به توسعه دران‌های هدفمندتر شود. علاوه بر این، این یافته‌ها نشان می‌دهد که عوامل درمانی مانند ونتوکلاکس پتانسیل مؤثری در برابر سلول‌های شبه BMP دارند و راه را برای مداخلات مؤثرتر هموار می‌کنند.

پایان مطلب./