به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یک مطالعه اخیر منتشر شده درنشریه Cell Metabolism، گروهی از محققان جذب کلسیم میتوکندریایی (mtCa2+) را در پیری عضلانی بررسی کردند و اولئوروپئین (یک ترکیب پلی‌فنلی فعال که عمدتاً در برگ‌ها و میوه‌های زیتون یافت می‌شود.) را به عنوان یک فعال کننده کلسیم میتوکندری (MCU) برای افزایش انرژی و عملکرد شناسایی کردند. به گفته این بررسی، جذب کلسیم میتوکندری در طول پیری کاهش می یابد و به طور مستقیم توسط اولئوروپئین فعال می‌شود تا متابولیسم انرژی و عملکرد عضلات اسکلتی را افزایش دهد.

پیش زمینه

پلی‌فنول‌های طبیعی ترکیبات آلی هستند که به‌طور گسترده در میوه‌ها، سبزیجات، چای، قهوه و شکلات یافت می‌شوند. این مواد به دلیل خواص آنتی‌اکسیدانی قوی، در مقابله با رادیکال‌های آزاد و کاهش استرس اکسیداتیو نقش مهمی‌دارند. مصرف پلی‌فنول‌ها با کاهش خطر بیماری‌های قلبی، دیابت و برخی از سرطآن‌ها  مرتبط است. از طرفی اختلال عملکرد میتوکندری یکی از مشخصه‌های اصلی پیری است که به کاهش فیزیولوژیکی و بیماری‌های مزمن کمک می‌کند. در عضله اسکلتی، جذب mtCa2+، که توسط MCU تنظیم می‌شود، نقش حیاتی در متابولیسم اکسیداتیو و تولید آدنوزین تری فسفات (ATP) در طول انقباض دارد. کاهش فعالیت میتوکندریایی مرتبط با افزایش سن با سارکوپنی مرتبط است که با کاهش توده عضلانی، قدرت و عملکرد مشخص می‌شود. در حالی که ورزش و تغذیه، سارکوپنی را کاهش می‌دهند، استراتژی‌های درمانی مستقیم که جذب mtCa2+ را هدف قرار می‌دهند ناشناخته باقی می‌مانند. رژیم‌های غذایی غنی از پلی فنل امیدوار کننده هستند، اما مکانیسم مولکولی آن‌ها  نامشخص است. تحقیقات بیشتری برای توسعه مداخلاتی برای تقویت بیوانرژیک میتوکندری و رسیدگی به اختلال عملکرد عضلانی مرتبط با سن مورد نیاز است.

در مورد مطالعه

رونویسی عضله اسکلتی انسان از داده‌های توالی یابی اسید ریبونوکلئیک (RNA) از مطالعه سارکوپنی در سنگاپور برای تجزیه و تحلیل ژن‌های تنظیم کننده جذب mtCa2+ در بیوپسی عضلانی از افراد مسن با و بدون سارکوپنی استفاده کرد. پس از فیلتر کردن ژن‌های با بیان کم، داده‌ها نرمال‌سازی شدند و با استفاده از روش بنجامینی-هوکبرگ برای تصحیح p-value مورد تجزیه و تحلیل آماری قرار گرفتند. شبکه‌های برهمکنش پروتئینی با تمرکز بر تنظیم‌کننده 1 کلسیم میتوکندری (MCUR1) با استفاده از ابزار جستجو برای بازیابی ژن‌ها/پروتئین‌های متقابل (STRING) ساخته شدند و از طریق Cytoscape تجزیه و تحلیل شدند تا هستی‌شناسی‌های ژنی گروه‌بندی شده را نشان دهند. در میوتوب‌های اولیه ماهیچه‌های اسکلتی انسان، جذب mtCa2+ پس از القای ناک داون MCU یا MCUR1 با استفاده از سنجاق سر کوتاه آدنوویروسی (shRNA)، و به دنبال آن تمایز به میوتوب‌ها اندازه‌گیری شد. تیمارهای اولئوروپین شامل اکورین هدفمند میتوکندریایی برای تعیین کمیت جذب Ca2+ تحت شرایط مختلف، از جمله تحریک با کافئین بود. روش‌های مشابهی برای میوتوب‌های عضلانی اسکلتی مشتق‌شده از اهداکنندگان سالم و سارکوپنیک به کار گرفته شد که امکان تجزیه و تحلیل مقایسه‌ای را فراهم کرد. غربالگری با توان بالا از حسگرهای شب تاب مبتنی بر اکورین برای شناسایی ترکیباتی که جذب mtCa2+ را تعدیل می‌کنند، استفاده کرد. بازدیدها از طریق آزمایش‌های بیشتر تأیید شدند. علاوه بر این، ارزیابی‌های نیروی عضلانی و خستگی برون تنی، عملکرد تمرینی در داخل بدن، و آنالیزهای تنفس میتوکندریایی در مدل‌های موش برای ارزیابی اثرات عملکردی اولئوروپئین انجام شد.

نتایج مطالعه

جذب mtCa2+ به طور قابل توجهی در طول پیری و سارکوپنی در عضله اسکلتی انسان کاهش می‌یابد که ناشی از کاهش MCUR1 است. در میوتوب‌های اولیه انسانی مشتق شده از اهداکنندگان مسن، جذب mtCa2+ تا 45 درصد مختل شد که نشان دهنده کاهش ظرفیت بیوانرژیک میتوکندری است. این اختلال در بیماران سارکوپنیک تشدید شد، جایی که جذب mtCa2+ بیشتر کاهش یافت و با کاهش بیان MCUR1 ارتباط داشت. به طور قابل توجهی، سطوح MCUR1 به طور مثبت با توده عضلانی، قدرت و عملکرد فیزیکی مرتبط بود و بر نقش آن در حفظ هموستاز mtCa2+ و عملکرد عضلات اسکلتی در طول پیری تأکید می‌کرد. مطالعات عملکردی نشان داد که ناک داون MCUR1 در میوتوب‌های جوان، جذب mtCa2+ را که در پیری مشاهده می‌شود، خلاصه می‌کند، در حالی که بیان بیش از حد MCUR1 جذب mtCa2+ را در میوتوب‌های مسن ترمیم می‌کند. در یک مدل پیری پیش بالینی، جذب mtCa2+ به طور مشابه در عضله موش مسن کاهش یافت که با کاهش 54 درصدی بیان MCUR1 همراه بود. این اختلال متابولیسم انرژی را مختل کرد، فسفوریلاسیون پیروات دهیدروژناز (PDH) را افزایش داد، تنفس میتوکندری را کاهش داد و ترجیح سوبسترا را به سمت اکسیداسیون اسیدهای چرب تغییر داد. بازگرداندن بیان MCUR1 یا فعال‌سازی دارویی PDH با استفاده از دی کلرواستات (DCA) این نقایص متابولیک را معکوس کرد و نقش مرکزی محور MCU-PDH را در اختلال عملکرد میتوکندریایی مرتبط با سن نشان داد. برای رفع این کمبودها، یک صفحه نمایش با توان بالا، اولئوروپئین پلی فنل مشتق شده از زیتون را به عنوان یک فعال کننده قوی جذب mtCa2+ شناسایی کرد. اولئوروپین مستقیماً به MICU1، یک زیرواحد تنظیمی‌کلیدی مجموعه MCU، با ویژگی و میل ترکیبی بالا متصل است. سنجش‌های عملکردی تأیید کردند که اولئوروپئین جذب mtCa2+ را بدون تغییر سطوح کلسیم سیتوزولی یا پتانسیل غشای میتوکندری تحریک می‌کند. کارآیی اولئوروپین به حضور MICU1 و MCU بستگی داشت، زیرا شکست ژنتیکی هر دو اثر آن را بر جذب mtCa2+ و تنفس میتوکندری لغو کرد. در میوتوب‌های انسانی، اولئوروپئین متابولیسم انرژی میتوکندری را افزایش داد و خستگی را در طول انقباضات عضلانی کاهش داد و مزایای فیزیولوژیکی را نشان داد. درمان‌های اولئوروپئین رژیمی‌ در موش‌های جوان توانایی آن را در افزایش جذب mtCa2+، فعال کردن PDH و بهبود عملکرد ورزشی تایید کرد. این اثرات در موش‌های دارای کمبود MCU لغو شد و مکانیسم عمل آن را از طریق کمپلکس MCU تأیید کرد. به طور قابل‌توجهی، اولئوروپئین کاهش‌های مرتبط با افزایش سن را در جذب mtCa2+، متابولیسم میتوکندری و عملکرد فیزیکی در میوتوب‌های انسان و مدل‌های حیوانی معکوس کرد. مکمل اولئوروپئین مزمن عملکرد میتوکندری را احیا کرد، خستگی عضلانی را کاهش داد و استقامت ورزش را در جوندگان سارکوپنیک بهبود بخشید.

نتیجه گیری

به طور خلاصه، هدف قرار دادن میتوکندری برای افزایش تولید انرژی به دلیل نقش آن در سلامت و بیماری، یک تمرکز حیاتی است. اولئوروپئین، یک پلی فنول طبیعی، به طور منحصر به فردی تنفس میتوکندری و تولید ATP را با افزایش مستقیم جذب mtCa2+ از طریق اتصال به MICU1 مجتمع MCU تحریک می‌کند. این مکانیسم به طور موقت سطوح mtCa2+ را افزایش می‌دهد، فسفوریلاسیون PDH را فعال می‌کند و انرژی زیستی را تقویت می‌کند. بر خلاف سایر درمان‌های میتوکندریایی، اولئوروپئین به سرعت و به طور خاص بدون تغییر کلسیم سیتوزولی عمل می‌کند. مطالعات پیش بالینی کارایی آن را در معکوس کردن کاهش‌های مربوط به سن در جذب mtCa2+، تنفس میتوکندری و عملکرد عضلانی تایید می‌کند. با مشخصات ایمنی قوی و مزایایی برای سارکوپنی و پیری، اولئوروپین دارای پتانسیل تبدیل برای کاربردهای بالینی است.

پایان مطلب./