به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در مطالعه‌ای که اخیراً در نشریه Nature منتشر شده است، تیمی از محققان تأثیر پیری را بر پتانسیل شروع تومور سلول‌های بنیادی آلوئولی نوع 2 (AT2) در ریه‌ها بررسی کردند. محققان نشان دادند که چگونه افزایش سن باعث نارسایی آهن، کاهش عملکرد سلول‌های بنیادی و رشد تومور و در عین حال افزایش مقاومت به فروپتوز می‌شود. آن‌ها با استفاده از موش‌های دستکاری شده ژنتیکی نشان دادند که افزایش سن با تغییر تنظیم آهن و کاهش قابلیت بنیادی بودن سلولی، تشکیل تومور را سرکوب می‌کند. این یافته‌ها راه‌های درمانی جدیدی را برای هدف قرار دادن هموستاز آهن در پیشگیری از سرطان و پزشکی احیاکننده پیشنهاد می‌کند.

پیش زمینه

سرطان عمدتاً با افزایش سن همراه است و میزان بروز آن تا دهه هشتم زندگی افزایش می‌یابد. این روند با تجمع جهش‌ها در سلول‌های بنیادی و پیش ساز، که اغلب منشاء بسیاری از سرطان‌ها در نظر گرفته می‌شوند، مرتبط است. با این حال، افزایش سن به طور همزمان تعداد و ظرفیت بازسازی این سلول‌ها را کاهش می‌دهد و به طور بالقوه جهش‌های تحریک کننده سرطان را متعادل می‌کند. علائم بارز پیری، مانند ساییدگی تلومر، بی ثباتی ژنومی، و تغییرات اپی ژنتیکی، به اختلال عملکرد سلول‌های بنیادی کمک می‌کنند. علاوه بر این، تغییرات در متیلاسیون اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA)، که یک نشانگر زیستی رایج پیری است، ممکن است بر تبدیل سلول‌های بنیادی به سلول‌های سرطانی نیز تأثیر بگذارد. با این حال، ارتباط دقیق بین پیری و کاهش پتانسیل تومورزایی سلول‌های بنیادی نامشخص است. علاوه بر این، مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی این تغییرات به طور کامل مشخص نشده است. در زمینه آدنوکارسینوم ریه، که شکل اصلی سرطان است که از سلول‌های AT2 منشأ می‌گیرد، درک چگونگی تأثیر پیری بر رفتار سلول‌های بنیادی برای پیشبرد استراتژی‌های پیشگیری از سرطان و بهینه‌سازی رویکردهای درمانی ضروری است.

در مورد مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان از یک مدل موش دستکاری شده ژنتیکی برای بررسی چگونگی تاثیر پیری بر رشد سرطان ریه استفاده کردند. در این مدل موش، آدنوکارسینوم ریه از طریق جهش‌های هدفمند در سلول‌های AT2 القا شد. فعال‌سازی جهش‌ها در سلول‌های AT2 از طریق وکتورهای آدنوویروسی که ریکامبیناز حلقوی یا Cre recombinase را تحت یک پروموتر مخصوص AT2 بیان می‌کنند، تسهیل شد. محققان موش‌ها را در گروه‌های جوان (12 تا 16 هفته) و مسن (104 تا 130 هفته) دسته بندی کردند. پیشرفت تومور در مراحل مختلف، از هیپرپلازی اولیه تا آدنوکارسینوم پیشرفته، بررسی شد. متعاقبا، سلول‌های اولیه AT2 برای آنالیزهای آزمایشگاهی، که شامل سنجش تشکیل کره‌های ارگانوئیدی و تومور برای ارزیابی ظرفیت‌های خود تجدید و تبدیل بود، جدا شدند. علاوه بر این، بیان ژن با استفاده از توالی‌یابی اسید ریبونوکلئیک تک سلولی (RNA) آنالیز شد، در حالی که الگوهای متیلاسیون DNA برای شناسایی تغییرات اپی ژنتیک مرتبط با پیری مورد مطالعه قرار گرفت. محققان با هدف قرار دادن ژن‌های خاص، مانند پروتئین هسته‌ای 1 (Nupr1)، با استفاده از تکرارهای کوتاه پالیندرومیک با فاصله منظم (CRISPR)/ پروتئین 9 مرتبط با CRISPR (Cas9) و سیستم‌های تحویل لنتی ویروسی، عملکرد ژن را بیشتر دستکاری کردند. این به آن‌ها اجازه داد تا مسیرهای مولکولی مؤثر بر بنیادی بودن و تومورزایی را بررسی کنند. هموستاز آهن نیز در سلول‌های مسن و جوان با اندازه‌گیری سطوح آهن حساس و دستکاری در دسترس بودن آهن از طریق مکمل‌سازی یا کیلاسیون مورد مطالعه قرار گرفت. آزمایش‌های اضافی نقش فروپتوز یا مرگ سلولی وابسته به آهن را در تبدیل سلول‌های AT2 آزمایش کردند. رابطه تنظیمی‌بین Nupr1 و هدف پایین دست آن، لیپوکالین-2، برای درک مکانیسم‌هایی که منجر به نارسایی عملکردی آهن در سلول‌های پیر می‌شوند، مورد بررسی قرار گرفت. علاوه بر این، تقویت کننده‌ها و تغییرات متیلاسیون مرتبط با بیان Nupr1 با استفاده از تجزیه و تحلیل اپی ژنتیک و تداخل CRISPR شناسایی شدند.

نتایج مطالعه

این مطالعه نشان داد که افزایش سن به طور قابل توجهی پتانسیل تومورزایی سلول‌های بنیادی ریه AT2 را سرکوب می‌کند. موش‌های مسن شروع و پیشرفت تومور را در مقایسه با همتایان جوان‌تر نشان دادند که با کاهش ظرفیت خود تجدید و تبدیل سلول‌های AT2 همبستگی داشت. تجزیه و تحلیل‌های مولکولی نشان داد که سلول‌های AT2 مسن بیان Nupr1 را افزایش می‌دهند، که یک فاکتور رونویسی است که باعث نارسایی عملکردی آهن می‌شود. این از دست دادن آهن موجود، ساقه سلولی را بیشتر کاهش می‌دهد و توانایی شروع تومورها را مختل می‌کند. علاوه بر این، توالی یابی RNA تک سلولی نشان داد که Nupr1 لیپوکالین-2، یک پروتئین جداکننده آهن را فعال می‌کند و کمبود آهن را در سلول‌های پیر تشدید می‌کند. با این حال، مکمل آهن این اثرات را معکوس کرد، اما همچنین قابلیت‌های تشکیل تومور را در سلول‌های AT2 مسن ترمیم کرد. برعکس، اختلال در محور Nupr1-lipocalin-2 در سلول‌های جوان باعث فروپتوزیس می‌شود که با سطوح بالای آهن مرتبط است و از نقش خاص سنی این مسیر حمایت می‌کند. این مطالعه همچنین نشان داد که هیپومتیلاسیون DNA مرتبط با افزایش سن در مکآن‌های تقویت‌کننده Nupr1 بیان آن را تنظیم می‌کند و تغییرات اپی ژنتیک را بیشتر به کاهش ساقه مرتبط می‌کند. علاوه بر این، مهار تجربی DNA متیل ترانسفراز در سلول‌های جوان، فنوتیپ‌های مرتبط با پیری را تقلید کرد و نقش اپی ژنتیک را در این فرآیندها تقویت کرد. جالب توجه است، یک یافته کلیدی نقش دوگانه آهن در حمایت از تومورزایی در سلول‌های جوان و در عین حال محدود کردن شروع تومور در سلول‌های مسن از طریق نارسایی ناشی از Nupr1 بود. علاوه بر این، سلول‌های پیر در برابر فروپتوز مقاومت نشان دادند که مکانیسم محافظتی مرتبط با کاهش سطح آهن آن‌ها را پیشنهاد می‌کرد. این یافته‌ها تأثیر متقابل پیچیده بین پیری، رفتار سلول‌های بنیادی و متابولیسم آهن را در زیست شناسی سرطان برجسته کرد.

نتیجه گیری

به طور خلاصه، این مطالعه نشان داد که افزایش سن با القای کمبود آهن عملکردی از طریق مسیر Nupr1-lipocalin-2، تومورزایی سلول‌های بنیادی ریه را مختل می‌کند. در حالی که پیری باعث کاهش پتانسیل شروع تومورزایی سلول‌های AT2 می‌شود، آن‌ها را در برابر فروپتوز نیز مقاوم می‌کند. این یافته‌ها اهمیت هدف قرار دادن هموستاز آهن را در پیشگیری از سرطان و پزشکی بازساختی نشان داد. محققان بر این باورند که مطالعات آینده باید استراتژی‌های درمانی را برای متعادل کردن تنظیم آهن برای بهبود نتایج سلامت در گروه‌های سنی بررسی کنند.

پایان مطلب./