به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، با شناخت مداوم رابطه بین سلول‌های تومور و ریزمحیط ایمنی تومور، ایمونوتراپی مبتنی بر محاصره ایست بازرسی ایمنی به پیشرفت‌های بزرگی دست یافته است، منجر به بهبود نتایج بالینی و بقای طولانی‌مدت برای بیماران سرطانی در سال‌های اخیر شده است. با‌این‌وجود، مقاومت جدید یا اکتسابی به ایمونوتراپی تا حد‌زیادی با اثربخشی مقابله کرده است و منجر به نرخ پاسخ کلی 20 تا 40 درصد می‌شود. در سال‌های اخیر، ایمنی‌درمانی به‌ویژه با استفاده از مهارکننده‌های ایست‌های بازرسی ایمنی، تحولی بزرگ در درمان سرطان ایجاد کرده است. این روش درمانی باعث شده تا سیستم ایمنی بدن بتواند به‌طور مؤثری سلول‌های سرطانی را شناسایی کرده و آن‌ها را نابود کند. با‌این‌حال، بسیاری از سرطان‌ها به دلیل ویژگی‌های خاص تومور خود یا تغییرات ژنتیکی، از این درمان‌ها مقاومت نشان می‌دهند و به همین دلیل به‌طور معمول درمان‌های استاندارد نمی‌توانند در مقابله با این سرطان‌ها مؤثر باشند. در‌این‌زمینه، یک تحقیق جدید که در نشریه معتبر Cancer Discovery  منتشر شده، نشان می‌دهد که محور  UBA1-STUB1 نقشی کلیدی در فرار ایمنی تومورها و مقاومت آن‌ها به درمان‌های ایمنی ایفا می‌کند. این یافته‌ها مسیرهای جدیدی را برای بهبود درمان سرطان‌های مقاوم و استفاده بهتر از ایمنی‌درمانی فراهم می‌آورد، که نویدبخش آینده‌ای روشن در درمان انواع سرطان‌ها است.

آنزیم  UBA1 و نقش آن در سرکوب ایمنی

آنزیم UBA1 که در سلول‌های سرطانی و غیرسرطانی وجود دارد، نقش اساسی در بسیاری از فرآیندهای سلولی دارد. این آنزیم در فرآیند یوبیکوئیتیناسیون و تنظیم پاسخ‌های ایمنی دخالت دارد. تخریب پروتئین با واسطه یوبیکوئیتین نقشی حیاتی در تثبیت، فعال‌سازی و پویایی پروتئین و همچنین در مدولاسیون هموستاز سلولی ایفا می‌کند. تحقیقات اخیر نشان داده است که  UBA1در تومورهای سرطانی می‌تواند مسیرهای سیگنال‌دهی را تغییر داده و به‌طور غیرمستقیم از فعال‌سازی سیستم ایمنی جلوگیری کند. این آنزیم به طور خاص باعث کاهش پاسخ‌های اینترفرون گاما ((IFNγ)  می‌شود. IFNγ  یکی از مهم‌ترین سیگنال‌هایی است که به سیستم ایمنی فرمان می‌دهد تا سلول‌های  Tفعال‌شده را به محل تومور بفرستد و آن‌ها را برای نابودی سلول‌های سرطانی هدایت کند. در غیاب این سیگنال، سلول‌های T نمی‌توانند به‌طور مؤثر به تومور حمله کنند.

محور  UBA1-STUB1 و نقش آن در تبدیل تومورها به نوع «تومور سرد»

تومورها به طور کلی به دو دسته تقسیم می‌شوند: تومورهای گرم و تومورهای سرد. تومورهای گرم به تومورهایی اطلاق می‌شود که در آن‌ها سیستم ایمنی بدن، به ویژه سلول‌های T، به‌طور فعال در حال مبارزه با سلول‌های سرطانی هستند. این تومورها به درمان‌های ایمنی مانند مهارکننده‌های ایست‌های بازرسی ایمنی پاسخ خوبی می‌دهند. در مقابل، تومورهای سرد به آن دسته از تومورهایی گفته می‌شود که فاقد نفوذ مناسب سلول‌های ایمنی هستند و در نتیجه به درمان‌های ایمنی مقاوم می‌باشند. محور  UBA1-STUB1 نقش بسیار مهمی در تبدیل تومورهای گرم به سرد ایفا می‌کند. این محور با مهار مسیرهای ایمنی و سرکوب سلول‌هایT  فعال‌شده، باعث می‌شود که تومورها به‌طور موثری از شناسایی سیستم ایمنی فرار کنند. این ویژگی به‌ویژه در سرطان‌هایی که به‌طور معمول در گروه تومورهای سرد قرار دارند، مانند سرطان پروستات و پانکراس، مشاهده می‌شود.

اثرات درمانی مهارکننده‌های UBA1

با‌توجه به این‌که محور  UBA1-STUB1 می‌تواند به طور چشمگیری در مقاومت تومور به درمان‌های ایمنی نقش داشته باشد، پژوهشگران به دنبال راهکارهایی برای مهار این محور به‌منظور تقویت پاسخ ایمنی بدن به سرطان‌ها هستند. یکی از این راهکارها استفاده از داروهایی است که  UBA1 را مهار کنند. یکی از این داروها،  TAK-243 نام دارد که در آزمایشات پیش‌بالینی نشان داده است که می‌تواند به طور مؤثری در کاهش مقاومت تومور به درمان‌های ایمنی عمل کند. این دارو قادر است با مهار UBA1، نفوذ سلول‌های T به داخل تومور را افزایش داده و همچنین سیگنال‌های ایمنی را مجدداً فعال کند. نتیجه استفاده از این دارو در ترکیب با درمان‌های ایمنی، مانند مهارکننده‌های ایست‌های بازرسی، افزایش چشمگیر پاسخ‌های ایمنی و کاهش حجم تومور در مدل‌های حیوانی بوده است. به‌طور خاص، در مدل‌های آزمایشگاهی سرطان‌های سرد، این ترکیب نشان داده که می‌تواند پاسخ‌های ایمنی را تقویت کرده و تومورهای مقاوم را به درمان‌های ایمنی حساس کند.

پیامدهای بالینی و آینده درمانی

بنابر اظهارات محققان این تیم تحقیقاتی، نتایج این بررسی‌ها می‌تواند چشم‌انداز جدیدی برای درمان سرطان‌های مقاوم فراهم کند. مهار محور UBA1-STUB1 به‌ویژه در سرطان‌های سرد، می‌تواند به‌طور مؤثری به کاهش مقاومت درمانی کمک کرده و اثربخشی درمان‌های ایمنی را گسترش دهد. این امر به‌ویژه برای بیمارانی که به درمان‌های ایمنی مقاوم هستند، نویدبخش است. افزون بر‌این، در آینده، این تحقیقات می‌تواند به‌طور مستقیم به شناسایی بیومارکرهای جدید برای پیش‌بینی پاسخ به درمان و پروتکل‌های درمانی شخصی‌سازی‌شده منجر شود. تحقیقات بالینی آینده باید اثرات این داروهای مهارکننده UBA1 را در بیماران مختلف با انواع مختلف سرطان بررسی کند و استفاده از این درمان‌ها را در ترکیب با سایر روش‌های ایمنی‌درمانی بیشتر ارزیابی کند. بنابراین، به مطالعات بیشتری در این زمینه نیاز است.

توسعه و مطالعات بالینی

در مطالعات قبلی، سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم (UPS) شامل شبکه‌ای از آنزیم‌ها است که مسئول حفظ هموستاز پروتئین سلولی است. پتانسیل درمانی این مسیر توسط موفقیت‌های بالینی تعدادی از تعدیل کننده‌های UPS، از جمله مهارکننده‌های پروتئازوم و داروهای ایمید تعدیل کننده ایمنی (IMiDs) تایید شده است. در‌‌حال‌حاضر، آزمایشات پیش‌بالینی بر روی ترکیب داروهای مهارکنندهUBA1  با درمان‌های ایمنی در حال انجام است. در این تحقیقات، نتایج امیدوارکننده‌ای مشاهده شده است که نویدبخش توسعه درمان‌های ترکیبی برای سرطان‌های مقاوم هستند. در مرحله بعدی، این ترکیبات باید در آزمایشات بالینی برای ارزیابی اثرات آن‌ها در انسان‌ها مورد بررسی قرار گیرند. از‌سوی‌دیگر، این یافته‌ها ممکن است به شناسایی داروهای جدید و توسعه استراتژی‌های درمانی نوین برای مقابله با سرطان‌های مقاوم کمک کند. به همین‌دلیل، توجه بیشتر به این محور و بررسی آن در مطالعات بالینی اهمیت زیادی دارد.

نتیجه‌گیری

پژوهش‌های اخیر نشان داده‌اند که محور  UBA1-STUB1می‌تواند نقش مهمی در مقاومت سرطان‌ها به ایمنی‌درمانی ایفا کند. مهار این مسیر، به‌ویژه در تومورهای سرد، می‌تواند به درمان‌های ایمنی کمک کند و مقاومت به درمان را کاهش دهد. ترکیب داروهای مهارکننده  UBA1 با درمان‌های ایمنی می‌تواند ابزاری جدید و مؤثر برای درمان انواع سرطان‌ها باشد. با‌توجه‌به پتانسیل‌های درمانی این یافته‌ها، انتظار می‌رود که در آینده‌ای نزدیک، این رویکردهای درمانی به بخشی از پروتکل‌های درمان سرطان‌های مقاوم تبدیل شوند. این تحقیق، همچنین زمینه را برای مطالعات بیشتر در زمینه سلول‌های ایمنی و فرآیندهای یوبیکوئیتیناسیون فراهم کرده است که می‌تواند به‌طور مستقیم بر بهبود درمان سرطان تأثیر بگذارد.

پایان مطلب./