به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یک مطالعه که به تازگی در نشریه Developmental Cell منتشر شده است، محققان با بررسی مراحل اولیه تشکیل تومور روده بزرگ، یک نظریه رایج در این زمینه را رد کردند. سرطان‌های روده بزرگ که سالانه بیش از 900 هزار نفر را به کام مرگ می‌کشند، بسیار ناهمگن هستند. نوع سلول و جهش‌های ژنتیکی که باعث ایجاد تومورها می‌شوند و تأثیر ریزمحیط تومور بر رشد آن‌ها می‌تواند بسیار متفاوت باشد. این تنوع می‌تواند منجر به توصیف نادرست تومورها شود و در نهایت منجر به طرح‌های درمانی کمتر از ایده آل شود.

پیش زمینه

تومورهای کولورکتال به صورت توده‌های پیش سرطانی به نام آدنوم شروع می‌شوند که در پوشش مخاطی روده بزرگ تشکیل می‌شوند. این پوشش هر سه تا چهار روز یک‌بار خود را تجدید می‌کند تا ساییدگی و پارگی روزانه را جبران کند. وقتی این چرخه احیاکننده از بین می‌رود، سرطان ایجاد می‌شود. تا همین اواخر، دانشمندان فکر می‌کردند که دو نوع معروف از آدنوم، معمولی و دندانه دار، از انواع مختلف سلول‌ها در قسمت پوشش روده رشد می‌کنند. این پوشش شامل جیب‌های U شکل یا حفره‌هایی با سلول‌های بنیادی روده‌ای (Isc) در قسمت پایه و سلول‌های تمایز یافته در بالا است. تئوری‌های رایج بیان می‌کردند که آدنوم‌های معمولی از سلول‌های بنیادی در پایه حفره رشد می‌کنند، در حالی که آدنوم‌های دندانه‌دار از سلول‌های غیرطبیعی در بالا به وجود می‌آیند. محققان و پزشکان این مدل‌ها را مدل‌های پایین به بالا و از بالا به پایین نامیده‌اند و استراتژی‌های پیشگیرانه و درمانی را بر اساس این دسته‌بندی‌ها طراحی کرده‌اند. اکنون، این مطالعه جدید این نظریه را با نشان دادن اینکه آدنوم‌های معمولی و دندانه‌دار تنها پس از زمانی که ISC‌ها از بین می‌روند رشد می‌کنند، ابطال کرده است. طبق این بررسی دو جمعیت متمایز از سلول‌های بنیادی چند توان در پایین و بالای حفره‌ها ظاهر می‌شوند، یعنی سلول‌های بنیادی احیا شده و سلول‌های متاپلازی جنینی. این سلول‌های پیش سرطانی تقسیم می‌شوند و آدنوم را تشکیل می‌دهند و هر دو نوع تومور را از پایین به بالا می‌سازند.

درباره مطالعه

نیلای ستی، زیست شناس سرطان در موسسه سرطان دانا-فاربر که در این مطالعه شرکت داشت، گفت: " این مطالعه با استفاده از مدل‌های دقیق در موش‌ها، به حوزه مهمی از بیولوژی سرطان کولورکتال می‌پردازد و تلاش می‌کند تا به دو مسیری که سرطان روده بزرگ از طریق آن‌ها شروع می‌شود، رسیدگی کند. " ستی بر نیاز به مطالعاتی مانند این تأکید کرد که جزئیات مولکولی را در مورد چگونگی شکل گیری آدنوم‌های دندانه دار و پیشرفت آن‌ها به سمت تومورهایی که به سختی قابل درمان هستند روشن کند. شناسایی اهداف بالقوه برای درمان می‌تواند به پزشکان کمک کند تا به طور مؤثرتری با این سرطان تهاجمی‌مقابله کنند. ماریا دیاز-مکو، زیست شناس سرطان در مرکز پزشکی ویل کورنل و یکی از نویسندگان مقاله می‌گوید: " اگر نفهمیم تومور چگونه شروع می‌شود، نمی‌توانیم از آن جلوگیری کنیم." مطالعات قبلی از نویسندگان نشان داد که از دست دادن دو ایزوفرم پروتئین کیناز C (aPKC) آتیپیک، یعنی PKCλ/ι و PKCζ، منجر به رشد آدنوم دندانه دار در روده موش‌ها شد. این پروتئین‌ها تمایز و مرگ سلول‌های روده را تنظیم می‌کنند. خورخه مسکات، زیست شناس سرطان در مرکز پزشکی ویل کورنل و نویسنده همکار این مقاله، گفت: " ما کشف کردیم که دو ایزوفرم پروتئین کیناز C غیر معمول در سرطان کولورکتال، به ویژه در بیمارانی که پیش آگهی بدتری دارند، کاهش می‌یابد."  وی تاکید کرد که سطح بیان ژن‌های کد کننده این پروتئین‌ها می‌تواند به شناسایی شدت بیماری در این بیماران کمک کند. برخلاف شواهد موجود، سلول‌های روده موش‌های فاقد aPKC یا فقط PKCλ/ι قادر به تشکیل ارگانوئیدهای زنده نیستند. این تیم می خواست دلیل این اختلاف و وقایع منجر به تشکیل آدنوم را بفهمد. آن‌ها موش‌هایی را ایجاد کردند که فاقد aPKC در سلول‌های اپیتلیال روده بودند و مشاهده کردند که چگونه بر سلول‌های بنیادی تأثیر می‌گذارد. حذف aPKC در اپیتلیوم نه تنها منجر به تشکیل تومورهای دندانه دار شد، بلکه این تومورها تمام ISC‌های خود را از دست داده بودند و در عوض دارای سلول‌های متاپلاستیک با هویت‌های مختلف بودند. از بین رفتن ISC‌ها همچنین توضیح داد که چرا این سلول‌های روده جهش یافته نمی‌توانند برای رشد ارگانوئیدها تکثیر شوند.

نتایج مطالعه

ستی اظهار داشت که:"  از دست دادن سلول‌های بنیادی و به دنبال آن از دست دادن کینازها برای من شگفت انگیزتر بود. من لزوماً به مرگ سلول‌های بنیادی طبیعی در زمان شروع سرطان کولون فکر نمی‌کنم."  برای درک توالی این رویدادهای اولیه، محققان حذف به موقع یک یا هر دو aPKC را در سلول‌های اپیتلیال روده، از جمله سلول‌های بنیادی، موش انجام دادند. حذف هر دو PKCλ/ι و PKCζ باعث کاهش شدید جمعیت سلول‌های بنیادی سه روز پس از حذف در مقایسه با موش‌های نوع وحشی شد. به دنبال آن سلول‌های پیش سرطانی در بالا و پایین حفره‌ها ظاهر شدند. حذف تنها PKCλ/ι برای بازتولید همان زنجیره رویدادها کافی بود. این تیم همچنین مشاهده کردند که حذف aPKC منجر به فعال شدن برنامه‌های رونویسی مرگ سلولی در سلول‌های بنیادی شد. از دست دادن ISC‌ها باعث شد کل ساختار حفره‌ها فرو ریخته شود و به دنبال آن سلول‌های پیش سرطانی ظاهر شوند که می‌توانند به طور غیرقابل کنترلی تقسیم شوند و آدنوم‌هایی تولید کنند که از بالا یا پایین شروع می‌شود. از طریق این آزمایش‌ها، این تیم نشان داد که aPKCها نقش مهمی‌در حفظ ISC دارند. از دست دادن این سلول‌ها باعث ایجاد یک واکنش زنجیره ای می‌شود که به تومور ختم می‌شود.

نتیجه گیری

اثرات از دست دادن aPKC در موش در انسان نیز منعکس شد. این تیم نمونه‌هایی از آدنوم‌های معمولی و آدنوم‌های دندانه دار را از بیماران انسانی تهیه کردند و سطوح aPKC را در آن‌ها تجزیه و تحلیل کردند. تمام آدنوم‌های دندانه دار و 71 درصد از آدنوم‌های معمولی سطوح aPKC در مقایسه با بافت سالم کاهش یافته بودند. رنگ آمیزی انواع سلول‌های مختلف در این تومورها نشان داد که تمام آدنوم‌های دندانه دار و 90 درصد آدنوم‌های معمولی فاقد aPKC، فاقد ISC، بودند. این تیم همچنین بررسی کردند که در تومورهای سرطانی پیشرفته چه اتفاقی می افتد. آن‌ها یک ارتباط قوی بین از دست دادن هر دو پروتئین aPKCs و توسعه تومور مشاهده کردند. دیاز-مکو گفت: " ما هرگز انتظار نداشتیم که سلول‌های بنیادی از بین بروند. در این زمینه به خوبی ثابت شده است که سلول‌های بنیادی عامل سرطان هستند. بنابراین، بسیار متناقض بود که چرا این سلول‌ها می‌میرند. رویای ما این است که از aPKC در بالین اسفاده شود." دیاز-مکو آینده ای را متصور است که در آن تومورهای کولورکتال از نظر سطوح aPKC غربالگری می‌شوند تا بهترین درمان برای هر بیمار طراحی شود. اگرچه این مطالعه اهمیت aPKC را در شروع سرطان‌های روده بزرگ نشان می‌دهد، سوالاتی در مورد چگونگی و زمان ایجاد جهش در ژن‌های aPKC باقی می‌ماند.

پایان مطلب./