به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان‌های مجرای صفراوی (BTC) گروهی بسیار متنوع از سرطان‌ها هستند که در سطح ژنومی، اپی‌ژنتیکی و مولکولی تنوع بالایی دارند. اکثر بیماران با مرحله پیشرفته بیماری (غیرقابل جراحی) به پزشک مراجعه می‌کنند، به دلیل عدم وجود علائم و بیولوژی تومور تهاجمی. شیمی‌درمانی درمان اصلی بیماران مبتلا به BTC پیشرفته بوده، اما نتایج بقا و پیش‌آگهی همچنان ضعیف است. اضافه کردن مهارکننده‌های نقطه کنترل ایمنی (ICI) به شیمی‌درمانی تنها مزیت جزئی نسبت به شیمی‌درمانی تنها نشان داده است، به خاطر محیط میکرو‌ایمنی پیچیده این سرطان‌ها. این مرور به بررسی درک فعلی ما از چشم‌انداز ایمنی BTC پیشرفته می‌پردازد، از جمله طبقه‌بندی‌های نوظهور مبتنی بر ترنسکریپتوم و مکانیسم‌های فرار ایمنی و مقاومت به ICI و پیامدهای درمانی آن‌ها. همچنین انتقال الگوی درمان از شیمی‌درمانی سنتی به ترکیبات ایمونوتراپی و biomarkers بالقوه برای پیش‌بینی پاسخ به ICI را توصیف می‌کند.

مقدمه
سرطان‌های مجرای صفراوی (BTC) گروهی بسیار متنوع از تومورهای بدخیم هستند که شامل کلانژیوکارسینوما (CCA) واقعی، کارسینوم کیسه صفرا (GBC) و گاهی کارسینوم آمپولاری می‌شوند. کلانژیوکارسینوماها به دو دسته تقسیم می‌شوند: کلانژیوکارسینوما داخل کبدی (iCCA)، که 10-20 درصد از CCAs را تشکیل می‌دهد، و کلانژیوکارسینوما خارج کبدی (eCCA) که خود به کارسینوم پری‌هیلا (pCCA) با 50-60 درصد از CCAs و کارسینوم دیستال (dCCA) با 20-30 درصد از CCAs تقسیم می‌شود. این زیرگروه‌ها نه تنها در محل آناتومیک خود بلکه در نمای بالینی، ژنتیک و عوامل مولکولی نیز تفاوت دارند. BTC ها از کولانژیوسیت‌ها، هپاتوسیت‌ها، سلول‌های بنیادی کبدی و غدد پیرامون مجاری صفراوی ناشی می‌شوند. با وجود کشف چندین جهش ژنتیکی و تغییرات اپی‌ژنتیک، علت کامل BTC و نقش سیستم ایمنی هنوز مشخص نیست. برای آغاز تومورزایی، بیماری‌های کبدی به ویژه با وضعیت التهابی بالا ممکن است محرک باشند. میزان بروز BTC در کشورهای مختلف با توجه به شیوع بیماری‌های عفونی و نوع BTC متفاوت است. نرخ مرگ و میر به طور کلی در حال افزایش است، به ویژه در کشورهای آسیای جنوب شرقی که نرخ‌های بالاتری نسبت به کشورهای اروپایی و آمریکایی دارند. درمان جراحی همچنان تنها گزینه درمانی قابل cure است، اما حدود 70 درصد بیماران از ابتدا با بیماری پیشرفته و غیرقابل جراحی مواجه هستند. با وجود پیشرفت‌ها در دانش و مدیریت BTC، نرخ بقا پنج ساله هنوز پایین و بین 7 تا 20 درصد است.

فیبروز مرتبط با تومور
محیط میکروبیوم سرطانی نقش مهمی در فرار ایمنی سلول‌های سرطانی و پیشرفت تومور دارد. این فرار ناشی از تعاملات پیچیده بین سلول‌های سرطانی و عناصر مختلف محیط میکروبیونی است. در سرطان مجرای صفراوی (BTC) تغییرات چشمگیری در ترکیب محیط میکروبیوم هنگام کارسینوژنز مشاهده می‌شود. هدف درمان‌های ایمونولوژیک، تغییر ساختار این محیط به منظور احیای پاسخ ایمنی مؤثر و کنترل رشد تومور است. یکی از عوامل کلیدی در پاسخ به درمان‌های شیمیایی و ایمونولوژیک، فیبروز مرتبط با تومور است که توسط فیبروبلاست‌های وابسته به تومور (CAFs) ایجاد می‌شود. این ماتریس خارج‌سلولی بسیار دسموپلاستیک باعث سرکوب پاسخ ضدتوموری T-سلول‌ها می‌شود و مانع نفوذ سلول‌های ایمنی به تومور می‌گردد. CAFs با ترشح فاکتورهای رشد و سیتوکین‌ها، مانند HGF، IL-10 و TGF-β، محیطی ایمنوساپرسیو را ایجاد کرده و تحول T-سلول‌ها به T-سلول‌های تنظیمی (Tregs) و نفوذ ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) را تحریک می‌کنند. این شرایط به کاهش فعالیت T-سلول‌ها و ارائه آنتی‌ژن منجر می‌شود و چالش‌های زیادی را برای درمان‌های ایمونولوژیک به وجود می‌آورد. در نهایت، شناخت این تغییرات می‌تواند به شناسایی بیماران پاسخگو به درمان‌های ایمونولوژیک و توسعه روش‌های درمانی جدید کمک کند.

تأثیر تغییرات مولکولی بر ریزمحیط ایمنی تومور
مطالعه‌ای جامع بر روی پروفایل ژنتیکی پیشرفته در سرطان‌های مجرای صفراوی (BTC) نشان داده است که تغییرات مولکولی مشخصی وجود دارند که می‌توانند بر محیط میکروایمونی تومور (TIME) تأثیر بگذارند. تغییرات ژنتیکی متفاوتی در زیرمجموعه‌های آناتومیکی مختلف BTC مشاهده شده است، به‌طوری که در نوع کلان‌سلولی و داخل کبدی (iCCA) جهش‌های FGFR2، IDH1/2 و BAP1 رایج‌تر هستند، در حالی که در نوع خارج کبدی (eCCA) جهش‌های KRAS و TP53 بیشتر وجود دارد. تحلیل 3067 مورد iCCA نشان داد که بیماران با جهش IDH1 ویژگی‌های متفاوتی نسبت به بیماران بدون این جهش دارند و TIME در گروه IDH+ به‌طور کلی "سرد" و مستعد به ناکارآمدی ایمنی است. همچنین، طبقه‌بندی‌های جدید مبتنی بر ترنسکریپتوم برای BTCها پیشنهاد شده است که می‌تواند به تصمیم‌گیری‌های درمانی کمک کند. یکی از این طبقه‌بندی‌ها چهار زیرگروه ایمنی را شناسایی کرده است که هر یک با مکانیزم‌های فرار ایمنی و نتایج بالینی متفاوت مرتبط هستند. این نتایج نشان می‌دهد که بررسی دقیق‌تر ویژگی‌های ایمنی در سایر زیرمجموعه‌های BTC ضروری است.

شناسایی نشانگرهای بیولوژیک برای پیش‌بینی پاسخ به ایمونوتراپی
کمبود بار MMR، MSI-بالا و بار جهش توموری
در زمینه ایمنو داروهای هدفمند (ICI)، MSI-high و کمبود MMR به‌عنوان نشانگرهای بیولوژیک شناخته‌شده‌ای با تأیید قابلیت استفاده مستقل از نوع تومور برای مهارکننده‌های PD-1 مانند پمبروlizumab و نیولوماب شناخته می‌شوند. در ایالات متحده، این مهارکننده‌های PD-1 همچنین برای بیماران با بار جهش توموری بالا (TMB) تأیید شده‌اند، زیرا این تومورها معمولاً دارای جهش‌های فراوان سوماتیک هستند که منجر به افزایش ارائه نئوآنتیژن و افزایش حساسیت به مهارکننده‌های نقاط کنترلی ایمنی می‌شود.

عوامل پیش‌بینی‌کننده دیگر
در سایر انواع سرطان، مقاومت اولیه به ICI کمتر در درمان‌های خط اول یا نئوادژوانت مشاهده شده است، اما در بیماری متاستاتیک بیشتر گزارش شده است. در آزمایش KEYNOTE-966، بیماران با BTC های محلی پیشرفته از ترکیب CisGem به همراه pembrolizumab نسبت به بیماران با بیماری متاستاتیک بهره‌ بیشتری از بقای خود بردند. بیمارانی که تحت درمان خط دوم قرار می‌گیرند ممکن است بار توموری بیشتری داشته باشند، وضعیت عملکرد ضعیف‌تری را تجربه کنند و سیستم ایمنی آن‌ها پس از درمان با شیمی‌درمانی‌های معمول دچار آسیب شود. این عوامل می‌توانند به طور قابل توجهی اثربخشی ICI را مختل کرده و شناسایی نشانگرهای پیش‌بینی‌کننده قابل اعتماد را پیچیده‌تر کنند.

نتیجه‌گیری
BTC (سرطان‌های مجاری صفراوی) نمایانگر گروهی از سرطان‌ها است که در یا نزدیک مجاری صفراوی قرار دارند و با مقاومت به شیمی‌درمانی و فرار از سیستم ایمنی مشخص می‌شوند. اکثر BTCها به‌طور بهترین به‌عنوان سرطان‌های سرد ایمن‌زای کمی قابل تشخیص هستند که یک میکرو محیط فیبروتیک پیچیده را نشان می‌دهند و به درمان‌های تک‌دارویی و دوگانه ICI پاسخ نمی‌دهند. با این حال، یک زیرگروه به نظر می‌رسد که به ترکیب شیمی‌درمانی و ICI پاسخ می‌دهد. تحقیقات بیشتری برای شناسایی نشانگرهای پیش‌بینی‌کننده مورد نیاز است که امکان انتخاب بیمارانی که احتمالاً به این ترکیب پاسخ می‌دهند را فراهم کند. تحقیقاتی که بر تبدیل تنوع تومورهای سرد ایمن‌زای موجود به تومورهای گرم ایمن‌زا تمرکز می‌کند، مورد نیاز است. طبقه‌بندی ایمنی مبتنی بر ترنسکریپتوم BTC هنوز نتوانسته است کاربرد بالینی خود را نشان دهد اما در حال بررسی بیشتر است.
پایان مطلب/