به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، توسعه قشر مغزی در انسان‌ها فرایندی بسیار پیچیده و هماهنگ است که تحت تنظیم دقیق ژنتیکی قرار دارد. جهش‌های نادر که بیان یا عملکرد ژن‌ها را تغییر می‌دهند، می‌توانند ساختار قشر مغزی را مختل کرده و منجر به بروز انواع مختلفی از اختلالات عصبی شوند. اختلالات طیف لیسن سفالی (مغز صاف) شامل گروهی از ناهنجاری‌های نادر و ژنتیکی مغزی مادرزادی هستند که معمولاً با صرع و معلولیت ذهنی همراهند. محققان دانشگاه ییل مکانیزم مولکولی را شناسایی کرده‌اند که باعث ناهنجاری‌های ساختاری منجر به لیسنسفالی می‌شود، که تا پیش از این ناشناخته بود. علاوه بر این، این تحقیق که در مجله Nature منتشر شده است، مسیرهای بالقوه‌ای برای درمان‌ها را ارائه می‌دهد.

اختلال لیسنسفالی

لیسنسفالی شامل طیفی از اختلالات نادر ساختاری مغزی است که شامل آژیریا، پاکی‌ژیریا و هیترتوپیا باند زیرقشری می‌شود و با ویژگی‌هایی چون عدم وجود یا ساده‌شدگی ژیروس‌های مغزی و ضخیم‌شدن ماده خاکستری قشر مغز شناخته می‌شود. مهم‌ترین علائم بالینی شامل صرع و معلولیت ذهنی هستند. درک ما از رویدادهای سلولی زمینه‌ای عمدتاً از مطالعات مدل‌های موش‌مانند لیسن سفالی طبیعی، کشت‌های سلولی مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPS) و مغزهای انسان پس از مرگ به دست آمده است، هرچند چنین نمونه‌هایی به راحتی در دسترس نیستند. ارگانوئیدهای مغزی مشتق‌شده از افرادی که به MDLS مبتلا هستند، نشان‌دهنده نوروژنز زودرس و نقص‌های مهاجرت عصبی می‌باشند. با این حال، مکانیسم‌های مولکولی زمینه‌ساز پاتوژنز اختلالات طیف لیسن سفالی هنوز ناشناخته‌اند. پیشرفت‌های اخیر در ویرایش ژنوم، امیکس‌های تک‌سلولی و پروتئومیک‌های کمی، بینشی در مورد پاتوفیزیولوژی بیماری‌ها ارائه داده‌اند. تشکیل غیرطبیعی قشر مغزی در دوران جنینی منجر به اختلالات تکاملی عصبی می‌شود که به‌عنوان نقایص در توسعه قشر مغزی (MCDs) شناخته می‌شوند. اگرچه این اختلالات به‌طور فردی نادر هستند، اما به‌عنوان یک گروه، MCDs عامل اصلی معلولیت ذهنی، اوتیسم، صرع و فلج مغزی به‌شمار می‌روند. آخرین به‌روزرسانی از طبقه‌بندی تکاملی و ژنتیکی MCDs که در سال 2012 منتشر شد، شامل 200 موجودیت بالینی است و آن‌ها را در سه گروه اصلی طبقه‌بندی می‌کند: نقایص ثانویه به رشد غیرطبیعی سلول‌های عصبی و گلیال و آپوپتوز، شامل میکروسفالی و ماکروسفالی؛ اختلالات مهاجرت عصبی، که با هیترتوپیا، لیسن سفالی و نقص سنگ‌فرشی مغزی (COB) نمایان می‌شود؛ و نقایص در سازمان‌دهی و اتصال پسامهاجرتی قشر مغزی، که با شرایطی مانند پولی‌میکروژیریا، شیزنسفالی و دیسپلازیای قشری فوکال (FCD) مشخص می‌شود.

درباره مطالعه

«لیسنسفالی به گروهی از اختلالات گفته می‌شود که به آن‌ها "نقص‌های توسعه‌ای قشری" می‌گوییم»، گفت دکتر آنجلیک لووی، استاد جراحی عصبی و علوم اعصاب در دانشگاه ییل و نویسنده همکار ارشد این تحقیق. این اختلالات به دلیل جهش‌های نادر در ژن‌های خاصی ایجاد می‌شوند که برای توسعه مغز ضروری هستند. اختلالات طیف لیسنسفالی گروهی نادر از اختلالات ژنتیکی هستند که با کمبود چین‌خوردگی قشر مغز مشخص می‌شوند، که منجر به تشنج و ناتوانی‌های ذهنی در افراد مبتلا می‌شود. در مطالعه جدید، تیم ییل بر روی تحقیقاتی که دکتر مورات گونل، استاد برجسته جراحی عصبی و استاد ژنتیک و علوم اعصاب در دانشگاه ییل، انجام داده بود، بنا نهاده و با استفاده از سیکوئنسینگ ژنوم کامل (WGS) جهش‌های مشترک در بیماران لیسنسفالی را شناسایی کرده و ارگانویدهای مغزی از سلول‌های بیماران ایجاد کردند. این تیم یک درمان CRISPR-Cas9 شناسایی کرده‌اند که می‌تواند اثرات جهش‌های ایجادکننده لیسنسفالی را پیشگیری کرده و معکوس کند. این مطالعه در مقاله‌ای به نام «اختلال در سیگنال‌دهی mTOR یک مکانیزم مشترک در لیسنسفالی است» منتشر شده است.

شیوه مطالعاتی

نویسندگان از توالی یابی ژنوم کامل (WGS) برای شناسایی جهش‌های مغایر در ژن PIDD1 پروتئین مرگ‌زای القا شده توسط p53) در افراد مبتلا به لیسنسفالی در گروه ژنتیک عصبی دانشگاه ییل استفاده کردند. این تیم از سلول‌های مشتق شده از فولیکول‌های مو در بیماران مبتلا به لیسنسفالی و اعضای خانواده‌های غیرمبتلا به‌عنوان گروه کنترل استفاده کرده و سلول‌های پرتوان القا شده (iPS) ایجاد کردند که سپس آن‌ها را به ارگانویدهایی رشد دادند. مدل‌های ارگانوید ساختارهای قشری ضخیم‌شده‌ای را نشان دادند که یکی از ویژگی‌های بارز لیسنسفالی است، همراه با کمبود چین‌خوردگی. تحلیل‌های بیان ژنی و پروتئینی در ارگانویدها اختلال در مسیر mTOR (هدف پستاندار راپامایسین) را نشان داد که برای توسعه قشر مغز انسان حیاتی است. دکتر لووی گفت: «این یک مسیر بنیادی است که جنبه‌های مختلف متابولیسم سلولی را برای حفظ هموستازی سلولی تنظیم می‌کند.» در لیسنسفالی، عملکرد mTOR کاهش می‌یابد، بنابراین محققان هدف خود را بر افزایش فعالیت آن در ارگانویدها قرار دادند. در مرحله بعدی، ویرایش ژنی CRISPR-Cas9 برای اعمال تغییرات عملکردی در ارگانویدها با معرفی آلل وحشی ژن PIDD1 استفاده شد. ارگانویدهای حاصل نشان دادند که ضخامت در نواحی شبیه به قشر مغزی در مقایسه با ارگانویدهای بدون درمان معکوس شده است.

کند کردن یا معکوس کردن ناهنجاری‌های مغزی

دکتر سه ژانگ، نویسنده اصلی و پزشک مقیم در مرکز پزشکی سدارس-سینای گفت: «در حال حاضر در پزشکی هیچ روشی برای کند کردن یا معکوس کردن این ناهنجاری‌های ساختاری مغزی در لیسنسفالی در دوران بارداری یا پس از آن وجود ندارد.» وی افزود: «این ما را محدود به درمان علائم می‌کند، اما حتی در این مورد نیز ممکن است کار دشوار باشد، زیرا تشنج‌های لیسنسفالی ممکن است با داروهای معمول ضد تشنج به خوبی کنترل نشوند.» مطالعه دانشگاه ییل این احتمال را برجسته می‌کند که یک درمان واحد که مسیر mTOR را هدف قرار دهد، مانند درمان با CRISPR-Cas9، می‌تواند در سراسر طیف لیسنسفالی مؤثر باشد. دکتر ژانگ توضیح داد: «اگر یک مسیر مشترک بین این اختلالات وجود داشته باشد، صرف‌نظر از علت ژنتیکی، ممکن است یک درمان برای بیماران در سراسر طیف لیسنسفالی مفید باشد.» تیم تحقیقاتی قصد دارند به کشف جزئیات بیشتر در مورد عملکرد مسیر mTOR در انواع دیگر لیسنسفالی پرداخته و پیامدهای مولکولی مسیر mTOR کم‌فعال را بررسی کنند. دکتر لووی گفت: «این یافته‌ها دانش ما را در مورد این مسیر گسترش می‌دهند و تعادل دقیقی را که برای توسعه سالم مغز باید رعایت شود، نشان می‌دهند.» وی افزود: «اکنون می‌خواهیم دقیقاً بفهمیم که وقتی mTOR کم‌فعال است، چه اتفاقی از نظر مولکولی می‌افتد.»

پایان مطلب/.