به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، هماتوپوئز کلونال (CH) و لوسمی مزمن مونومیلوسیتیک (CMML) از جمله بیماری‌های خونی هستند که با اختلالات ژنتیکی مرتبط با افزایش سن ارتباط دارند. این بیماری‌ها با تغییرات در مکانیسم‌های اپی‌ژنتیکی، از جمله تنظیم هتروکروماتین و متیلاسیون DNA، مشخص می‌شوند. جهش‌های ژنی در مسیرهای کلیدی تنظیم ژنتیکی، مانند ASXL1، TET2 و DNMT3A، به طور مستقیم در ایجاد این بیماری‌ها نقش دارند. این جهش‌ها باعث اختلال در پایداری ژنومی و فعال‌سازی فرآیندهای التهابی می‌شوند که خطر بروز سرطان‌های خونی را افزایش می‌دهد. در ادامه، جنبه‌های مختلف این بیماری‌ها و تأثیر عوامل ژنتیکی و محیطی بر آنها بررسی می‌شود.

لوسمی مزمن میلومونوسیتی

لوسمی مزمن میلومونوسیتی (CMML) در سلول‌های خون ساز در مغز استخوان شروع شده و به خون حمله می‌کند. تقریباً سلول‌های در هر قسمت از بدن می‌توانند به سرطان تبدیل شوند و به سایر نقاط بدن گسترش یابند. مغز استخوان در داخل استخوان‌های خاصی مانند جمجمه، دنده‌ها، لگن و ستون فقرات یافت می‌شود. افراد مبتلا به CMML ممکن است کمبود برخی از سلول‌های خونی را داشته باشند اما مشکل اصلی تعداد بیش از حد مونوسیت‌ها است. (حداقل 1000 عدد در میلی متر مکعب). اغلب، تعداد مونوسیت‌ها بسیار بیشتر است و باعث می‌شود تعداد کل گلبول‌های سفید خون آن‌ها نیز بسیار بالا رود. لوسمی میلومونوسیتی مزمن (CMML) نادر است و سالانه تنها در 4 نفر از هر میلیون نفر در ایالات متحده رخ می‌دهد. که هر سال به حدود 1100 مورد می‌رسد. این بیماری در جوانان نادر است. تقریبا 9 مورد از 10 مورد در افراد دارای سن 60 سال و بالاتر تشخیص داده می‌شود.  CMML در مردان بیشتر از زنان رخ می‌دهد.

بیماری‌های مرتبط با هماتوپوئز کلونال

هماتوپوئز کلونال به وضعیتی گفته می‌شود که در آن سلول‌های بنیادی خون‌ساز یک جهش ژنتیکی اکتسابی پیدا کرده و به طور غیرطبیعی تکثیر می‌شوند. این وضعیت می‌تواند در مراحل اولیه بدون علائم خاص باشد، اما در طول زمان به بیماری‌های خونی جدی‌تر مانند لوسمی مزمن مونومیلوسیتیک و سایر سرطان‌های خون منجر شود. CH بیشتر در افراد مسن مشاهده می‌شود و با افزایش خطر بیماری‌های قلبی‌عروقی و سکته مغزی همراه است. این بیماری حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد از افراد بالای ۷۰ سال را تحت تأثیر قرار می‌دهد. در حالی که CMML یک نوع نادرتر از لوسمی است و معمولاً در افراد مسن‌تر تشخیص داده می‌شود. نرخ بروز CMML حدود ۴ مورد در هر ۱۰۰٬۰۰۰ نفر در سال است و میانگین سن تشخیص آن ۶۵ سال است.

نقش ژن  ASXL1 در بیماری‌های خونی

ژن ASXL1 یکی از سه ژن با بیشترین نرخ جهش در هماتوپوئز کلونال است. جهش‌های این ژن معمولاً در افراد مسن رخ می‌دهد و با انواعی از سرطان‌های خون مانند  CMML و لوسمی حاد میلوئیدی  (AML) مرتبط است.  ASXL1 به طور طبیعی در تنظیم هتروکروماتین نقش دارد. جهش‌های این ژن منجر به تولید پروتئین‌های ناقصی می‌شوند که کمپلکس ASXL-BAP1 را بیش‌فعال می‌کنند. این کمپلکس وظیفه حذف مونو-یوبیکوئیتین از H2AK119Ub را دارد، که یک نشانگر سرکوبگر در هتروکروماتین است. کاهش این نشانگرها باعث اختلال در خاموشی ژنتیکی شده و منجر به فعال شدن عناصر ترانسپوزون و ژن‌های مرتبط با التهاب می‌شود. مطالعات نشان داده‌اند که در بیماران مبتلا به CMML با جهش ASXL1، افزایش بیان ژن‌های القاشده توسط اینترفرون مشاهده می‌شود. این مسئله باعث التهاب مزمن و پیشرفت بیماری می‌شود.

اثرات جهش‌های  TET2 در هماتوپوئز کلونال

TET2  یکی از ژن‌های کلیدی در تنظیم متیلاسیون DNA است. این ژن با تبدیل ۵-متیل‌سیتوزین هیدروکسی‌متیل‌سیتوزین در فرآیند حذف متیلاسیون DNA نقش دارد. جهش‌های TET2 که در ۱۰ تا ۲۰ درصد از موارد CH مشاهده می‌شوند، منجر به کاهش متیلاسیون DNA در نواحی هتروکروماتین شده و باعث فعال شدن عناصر ژنتیکی خاموش می‌شوند. فعال‌سازی این عناصر باعث ناپایداری ژنومی و افزایش بیان ژن‌های مرتبط با التهاب می‌شود. التهاب مزمن ناشی از این جهش‌ها می‌تواند به گسترش سلول‌های خونی کلونال و توسعه بیماری‌هایی مانند  CMML و  AML منجر شود.

جهش‌های  DNMT3A و تأثیر آن‌ها بر متیلاسیون DNA

 DNMT3A یکی از ژن‌های مسئول متیلاسیون DNA است که نقشی حیاتی در حفظ پایداری ژنومی ایفا می‌کند. جهش‌های DNMT3A  در حدود ۲۵ درصد از موارد CH و بسیاری از انواع سرطان‌های خون مشاهده می‌شوند. این جهش‌ها باعث کاهش متیلاسیون DNA در نواحی کلیدی ژنوم شده و مشابه جهش‌های TET2، فعال شدن عناصر ترانسپوزون را تحریک می‌کنند. فعال شدن این عناصر، به همراه اختلال در هتروکروماتین، زمینه‌ساز التهاب مزمن و گسترش سلول‌های غیرطبیعی می‌شود. در مدل‌های حیوانی، جهش‌های  DNMT3A با افزایش خطر بروز CH و AML همراه بوده‌اند.

تأثیر عوامل محیطی و ژنتیکی بر بیماری

هماتوپوئز کلونال و بیماری‌های مرتبط، نتیجه تعامل پیچیده بین عوامل ژنتیکی و محیطی هستند. از جمله عوامل محیطی می‌توان به سیگار کشیدن، آلودگی هوا، و تماس با مواد شیمیایی اشاره کرد که ممکن است خطر جهش‌های ژنتیکی را افزایش دهند. از ‌سوی‌دیگر، عوامل ژنتیکی نقش مهمی در پیشرفت این بیماری‌ها دارند. جهش‌های اکتسابی در ژن‌هایی مانند ASXL1، TET2 و DNMT3A به‌طور خاص با افزایش سن و فرایندهای طبیعی پیری مرتبط هستند. تحقیقات نشان داده‌اند که افراد دارای جهش‌های ژنتیکی خاص، حتی در غیاب عوامل محیطی مضر، در معرض خطر بیشتری برای توسعه بیماری‌های خونی قرار دارند.

روش‌های درمان و پیشگیری

درمان‌های موجود برای بیماری‌هایی مانند CMML و CH محدود هستند و بیشتر بر مدیریت علائم و جلوگیری از پیشرفت بیماری متمرکزند. برای CMML، گزینه‌های درمانی شامل شیمی‌درمانی با داروهایی مانند آزاسیتیدین و درمان‌های حمایتی مانند تزریق خون است. در موارد پیشرفته‌تر، پیوند سلول‌های بنیادی ممکن است گزینه‌ای مناسب باشد، اما این روش به‌دلیل خطرات و عوارض مرتبط با آن معمولاً برای بیماران مسن توصیه نمی‌شود. در‌حال‌حاضر، هیچ درمان خاصی برایCH  وجود ندارد. با‌این‌حال، مطالعات در حال بررسی داروهای هدفمند هستند که می‌توانند اثرات جهش‌های ژنتیکی را معکوس کنند یا التهاب مرتبط با این بیماری‌ها را کاهش دهند.

چشم‌انداز آینده

مطالعات اخیر نشان می‌دهد که درک بهتر مکانیسم‌های مولکولی و اپی‌ژنتیکی مرتبط با CH و CMML می‌تواند منجر به توسعه روش‌های درمانی جدید شود. یکی از رویکردهای پیشنهادی، توسعه داروهایی است که بتوانند نشانگرهای اپی‌ژنتیکی هتروکروماتین را بازگردانند یا التهاب ناشی از جهش‌های ژنتیکی را سرکوب کنند. همچنین، پیشرفت در فناوری‌های ژنومی می‌تواند به شناسایی زودهنگام این بیماری‌ها کمک کند. با استفاده از آزمایش‌های خون پیشرفته، پزشکان ممکن است بتوانند افراد در معرض خطر را شناسایی کرده و مداخلات زودهنگام را آغاز کنند.

پایان مطلب./