به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، ABCA4، که پیش‌تر به عنوان پروتئین Rim شناخته می‌شد، عضوی از زیرخانواده A ترانسپورترهای کاسته ATP (ABC) است. این پروتئین دارای درجه بالایی از شباهت توالی (50.4%) با ABCA1 است که با انتقال فسفولیپید و کلسترول از سلول‌ها و بیماری‌های قلبی-عروقی مرتبط است، و همچنین با ABCA7 که از نظر ژنتیکی با بیماری آلزایمر ارتباط دارد.  یک همکاری بین دانشمندان موسسه چشم‌شناسی مولکولی و بالینی بازل (IOB) و Beam Therapeutics منجر به درمان جدید ویرایش پایه برای بیماری اشتارگاردت، شایع‌ترین نوع دژنراسیون ماکولای ارثی، شده است. جزئیات کار آنها و اثربخشی این درمان در مقاله‌ای جدید با عنوان "ویرایش پایه با کارایی بالا در شبکیه در نخستی‌سانان و بافت‌های انسانی" که در مجله Nature Medicine منتشر شده است، منتشر گردیده است.

دژنراسیون ماکولای وابسته به سن

دژنراسیون ماکولای وابسته به سن و اشکال مونوژنیک دژنراسیون‌های ماکولار باعث نابینایی می‌شوند. ماکولا بخش مرکزی شبکیه است که فاوئه را در بر می‌گیرد و امکان دید رنگی با وضوح بالا را در نخستی‌سانان فراهم می‌کند. در حال حاضر درمانی برای دژنراسیون ماکولا وجود ندارد که مرگ سلولی در شبکیه و/یا سلول‌های اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) را متوقف کند. اشکال مونوژنیک دژنراسیون ماکولا معمولاً با شروع زودهنگام در دوران جوانی همراه هستند و شدیدترند؛ بیماران مبتلا به تدریج توانایی خود را برای خواندن، رانندگی یا شناسایی چهره‌ها از دست می‌دهند و در مرکز میدان دید نابینا می‌شوند.

شایع‌ترین شکل مونوژنیک

شایع‌ترین شکل مونوژنیک که ۱ نفر از هر ۶,۵۰۰ نفر را تحت تاثیر قرار می‌دهد، بیماری استارگاردت است .که ناشی از جهش‌های از دست دادن عملکرد دوآلیلی در ژن ABCA4 است. پروتئین ABCA4 یک فلپاز لیپید غشایی است که در فوتورسپتورها و سلول‌های اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) قرار دارد و از تجمع رتینوئیدهای سمی در شبکیه که منجر به مرگ سلولی می‌شود، جلوگیری می‌کند. شایع‌ترین جهش مرتبط با بیماری استارگاردت، که ۱۵ درصد از بیماران را تحت تاثیر قرار می‌دهد، یک جهش نقطه‌ای G به A در ژن ABCA4  است که زمانی که در کنار جهش شدیدتر دیگری در ABCA4 قرار گیرد، بیماری ایجاد می‌کند. در اکثریت افراد با نژاد اروپایی (۷۹٪؛ شکل داده‌های گسترش یافته ۱)، هیچ واریانت پاتوژنتیک اضافی در همان آلل با جهش ABCA4 c.5882G>A شناسایی نشده است. این موضوع نشان می‌دهد که اصلاح ژن c.5882G>A در این افراد از نظر درمانی مرتبط است. این جهش منجر به کاهش فعالیت ترانسپورتر ABCA4 می‌شود و افراد مبتلا آتروفی فاوئال خاصی را نشان می‌دهند که عمدتاً بدون لکه‌های لیپیدی است.

ویرایش بر پایه وکتور ویروسی مرتبط با آدنویروس دوگانه

این درمان جدید از ویرایش‌کننده پایه آدنین بهینه‌شده‌ای استفاده می‌کند که از طریق وکتورهای ویروسی مرتبط با آدنویروس برای اصلاح شایع‌ترین جهش مرتبط با بیماری استارگاردت، که ۱ نفر از هر ۶,۵۰۰ نفر را تحت تاثیر قرار می‌دهد و در حال حاضر درمانی ندارد، به سلول‌ها تحویل داده می‌شود. تیم تحقیقاتی IOB به رهبری بنس گیورگی، MD، PhD و بوتوند راسکا، MD، PhD، و تیم تحقیقاتی Beam به رهبری دیوید برایسون، PhD و جوزپه چیاراملا، PhD، این تحقیق را انجام دادند. طبق این مقاله، محققان یک "وکتور ویروسی مرتبط با آدنویروس دوگانه که یک ویرایش‌کننده پایه آدنین شکسته شده را کدگذاری می‌کند" طراحی کردند. این ویرایش‌کننده برای اصلاح شایع‌ترین جهش از دست دادن عملکرد در ژن ABCA4 که با بیماری استارگاردت مرتبط است طراحی شده است. این جهش خاص G به A که ۱۵ درصد از بیماران را تحت تاثیر قرار می‌دهد، منجر به کاهش فعالیت ترانسپورتر ABCA4 می‌شود. سپس ویرایش‌کننده پایه را در مجموعه‌ای از مدل‌ها آزمایش کردند و نتایج خوبی از نظر اصلاح ژن به دست آوردند. گیورگی، که گروه تحقیقاتی انتقال چشم‌پزشکی در IOB را رهبری می‌کند، گفت که تیم "میانگین نرخ‌های ویرایش ۷۵ درصد در سلول‌های مخروطی و ۸۷ درصد در سلول‌های اپیتلیوم رنگدانه شبکیه مشاهده کردند. این نتایج به طور قابل توجهی از آنچه که ما معتقدیم برای ارائه منافع بالینی به بیماران ضروری است، فراتر می‌رود."

بررسی پتانسیل اثرات خارج از هدف

ما ویرایش پایه با دقت و اثربخشی بالا را برای بیماری اشتارگاردت در انواع سلول‌های مربوطه در موش‌ها، نخستی‌سانان غیرانسان و بافت‌های انسانی نشان دادیم. به‌منظور حداکثر کردن شانس انتقال موفق بالینی، ویرایش در مدل‌های انسانی، مانند ارگانوئیدهای شبکیه و اکسپلنت‌های انسانی را تأسیس و بهینه‌سازی کردیم. ما رابطه خطی بین نرخ‌های ویرایش در دو موقعیت قابل ویرایش مشاهده کردیم و دریافتیم که ویرایش پایه هدف به‌طور میانگین ۹۲٪ از ویرایش پایه وابل در تمامی مدل‌های حامل جهش است. مهم است که تیم اثربخشی تکنیک خود را در چندین مدل از جمله موش‌ها، نخستی‌سانان غیرانسانی ماده، ارگانوئیدهای شبکیه انسانی، سلول‌های اپیتلیوم رنگدانه شبکیه مشتق از سلول‌های بنیادی، شبکیه‌های انسانی و سلول‌های اپیتلیوم رنگدانه شبکیه انسانی نشان دهند. این رویکرد جامع شواهد بسیار قوی برای قابلیت ترجمه این درمان به بیماران انسانی فراهم می‌آورد. آنها همچنین پتانسیل اثرات خارج از هدف را بررسی کردند و هیچ شواهدی از ویرایش ناخواسته در مدل‌های انسانی نیافتند که این موضوع برای ایمنی بالقوه این نوع درمان در انسان‌ها نویدبخش است.

نتایج کلی

به‌طور کلی، این نتایج نشان می‌دهند که ویرایش پایه آدنین دوگانه با استفاده از وکتورهای AAV یک روش امیدوارکننده برای درمان هدفمند شایع‌ترین جهش علتی در بیماری استارگاردت است. این نتایج ممکن است برای سایر بیماری‌های ارثی شبکیه که جهش آنها قابل هدف‌گیری با ویرایش پایه است، قابل اعمال باشد. یکی از محدودیت‌های مطالعه که محققان در مقاله به آن اشاره کرده‌اند این است که مدل‌های موش و انسانی با جهش، فنیوتیپ بیماری را نشان ندادند و به همین دلیل "نتوانستند ارزیابی کنند که آیا کارایی ویرایش پایه مشاهده شده به بهبودهای عملکردی منجر خواهد شد یا خیر."

پایان مطلب/.