به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، جهش‌های پاتولوژیک که باعث تاخوردگی غیرطبیعی رودوپسین می‌شوند، منجر به طیفی از بیماری‌های نابینایی می‌شوند که به‌طور کلی رتینیت پیگمنتوزا نامیده می‌شوند و در حال حاضر درمانی برای آن‌ها وجود ندارد. به همین دلیل، مولکول‌های کوچک برای اصلاح تاخوردگی رودوپسین به شدت مورد نیاز هستند. در این مطالعه، ما از غربالگری مجازی برای جستجوی مولکول‌های شبیه دارو استفاده کردیم که به محل اتصال اصلی رودوپسین متصل شده و تاخوردن و انتقال آن را بهبود می‌بخشند. درمان با داروهای کوچک‌مولوکولی قابل جذب که گیرنده بینایی رودوپسین را هدف قرار می‌دهند، رویکرد امیدوارکننده‌ای برای پیشگیری از تحلیل رفتن فوتورسپتورها در شبکیه به دلیل جهش‌های ارثی در این گیرنده به شمار می‌آید.

بیماری رتینیت پیگمنتوزا (RP)

جهش‌های ارثی که موجب اختلال در تاخوردن پروتئین‌ها می‌شوند، مسئول بروز انواع بیماری‌های پروتئین غیرطبیعی (PCDs) هستند. پروتئین‌های غشایی، از جمله گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G (GPCRs)، به‌ویژه در برابر تاخوردگی غیرطبیعی حساس هستند. پروتئین‌های غشایی تاخورده که توسط دستگاه کنترل کیفیت سلولی شناسایی می‌شوند، در شبکه آندوپلاسمی (ER) نگه‌داشته شده و تجزیه می‌شوند، که معمولاً منجر به از دست دادن عملکرد می‌شود. یکی از مهم‌ترین بیماری‌های پروتئین غیرطبیعی شناخته‌شده، رتینیت پیگمنتوزا (RP) است که یک بیماری نابینایی است و با جهش در ژن رودوپسین (RHO) و دیگر ژن‌های خاص شبکیه همراه است.جهش‌های متعددی در RHO شناخته شده‌اند که باعث افزایش تاخوردگی پروتئین رودوپسین (Rho) نوظهور در ER می‌شوند، که موجب اختلال در انتقال، پایداری و یا اتصال کروموفور 11-سیس رتینال بومی آن می‌شود. چاپرون‌های دارویی که پروتئین‌های تاخورده را هدف قرار داده و موانع انرژی تاخوردن را کاهش می‌دهند، می‌توانند تاخوردگی پروتئین را اصلاح کرده و مسیر درست آن را ترویج دهند، که به بهبود مکانیزم اصلی بیماری کمک می‌کند. بیان و انتقال انواع مختلف گونه‌های رودوپسین تاخورده می‌تواند توسط چاپرون‌های دارویی رتینوئیدی و غیر رتینوئیدی که به پروتئین اوپسین بدون لیگاند متصل شده و آن را تثبیت می‌کنند، اصلاح شود. 11-سیس رتینال و آنالوگ آن 9-سیس رتینال به‌ویژه در بهبود تاخوردن و هدف‌گذاری غشایی گونه‌های پاتولوژیک رودوپسین در محیط آزمایشگاه مؤثر هستند. با این حال، کارایی درمانی آن‌ها به دلیل حساسیت به نور و واکنش‌پذیری شیمیایی محصولات فرعی نور-متابولیزه رتینال محدود است. به همین دلیل، توسعه چاپرون‌های دارویی ممکن است نیازمند کشف ترکیبات غیر رتینوئیدی باشد که به اوپسین بدون لیگاند متصل شوند. چنین چاپرون‌هایی ممکن است به مهار تجزیه گونه‌های رودوپسین ناپایدار در مسیر ترشحی سلول‌های رود کمک کنند، جایی که تأمین رتینوئیدهای بومی تثبیت‌کننده محدود است.

معرفی دو ترکیب غیر رتینوئیدی

دانشمندان دو ترکیب غیر رتینوئیدی را شناسایی کرده‌اند که ممکن است قادر به درمان رتینیت پیگمنتوزا (RP)، یک گروه از بیماری‌های ارثی چشم که منجر به نابینایی می‌شوند، باشند. این ترکیبات توسط بئاتا یاسترژبسکا، دکترای دانشگاه کِیس وسترن رزرو و همکارانش با استفاده از یک رویکرد غربالگری مجازی برای جستجوی مولکول‌هایی که به رودوپسین متصل شده و ساختار آن را تثبیت می‌کنند تا از تاخیر در تاخوردن و حرکت آن در سلول جلوگیری کنند، کشف شدند. آزمایش‌ها نشان داد که ترکیبات شناسایی شده طول عمر فوتورسپتورها را در مدل موشی رتینیت پیگمنتوزا برای تاخوردگی رودوپسین افزایش داده و از شبکیه در برابر تحلیل نور ناشی از آسیب به حیوانات حساس به نور روشن محافظت می‌کنند. یاسترژبسکا و همکارانش در مقاله‌ای که در PLOS Biology منتشر کردند، اعلام کردند: «ما در این مطالعه دو داروی جدید را شناسایی کرده‌ایم که اثرات پاتولوژیک رودوپسین تاخورده را در مدل موشی رتینیت پیگمنتوزا کاهش می‌دهند.» این تیم در ادامه خاطرنشان کردند که این ترکیبات می‌توانند به‌عنوان پیش‌داروهای درمانی برای RP و سایر بیماری‌های چشمی وابسته به شبکیه در آینده در نظر گرفته شوند.

جهش‌های ارثی ایجاد کننده اختلال رتینیت پیگمنتوزا (RP)

جهش‌های ارثی که موجب اختلال در تاخوردن پروتئین‌ها می‌شوند، مسئول بروز انواع بیماری‌های پروتئین غیرطبیعی (PCDs) هستند. یکی از مهم‌ترین این بیماری‌ها، رتینیت پیگمنتوزا (RP) است که با جهش در ژن رودوپسین (RHO) و سایر ژن‌های خاص شبکیه همراه است. در رتینیت پیگمنتوزا، پروتئین رودوپسین اغلب به دلیل جهش‌های ژنتیکی به‌درستی تاخورده نمی‌شود، که باعث مرگ سلول‌های شبکیه و منجر به نابینایی تدریجی می‌شود. مولکول‌های کوچک برای اصلاح تاخوردن رودوپسین به شدت مورد نیاز هستند تا به درمان 100,000 نفر مبتلا به این بیماری در ایالات متحده کمک کنند. درمان‌های تجربی فعلی شامل ترکیبات رتینوئیدی مانند مشتقات مصنوعی ویتامین A هستند که به نور حساس و سمی بوده و معایب زیادی دارند. با اینکه پیش‌تر روش‌هایی برای شناسایی مولکول‌های کوچک که بیان P23H و سایر گونه‌های رودوپسین تاخورده را نجات دهند، استفاده شده‌اند، بیشتر این ترکیبات دارای ویژگی‌های دارویی یا دسترسی بیولوژیکی ضعیفی هستند و هنوز درمان‌های تأیید شده برای رتینیت پیگمنتوزا وجود ندارد.

غربالگری مجازی برای جستجوی مولکول‌های دارویی

در مطالعه جدید خود، محققان از غربالگری مجازی برای جستجوی مولکول‌های دارویی استفاده کردند که به محل اتصال اصلی رودوپسین متصل شده و ساختار آن را تثبیت کرده و از حرکت صحیح آن در سلول پشتیبانی می‌کنند. آنها دو ترکیب غیر رتینوئیدی به نام‌های JC3 و JC4 را شناسایی کردند که قابلیت عبور از موانع خون و مغز و خون و شبکیه را دارند. این ترکیبات به‌طور معکوس به رودوپسین متصل می‌شوند و خواص آن را بدون نیاز به تنظیم نور تغییر می‌دهند. آزمایش‌ها در آزمایشگاه نشان داد که این ترکیبات باعث بهبود بیان سطح سلولی رودوپسین در 36 نوع ژنتیکی از رتینیت پیگمنتوزا، از جمله شایع‌ترین آن‌ها، شدند. همچنین این ترکیبات از تحلیل شبکیه در موش‌های مبتلا به رتینیت پیگمنتوزا محافظت کردند. آن‌ها گزارش دادند که درمان با هر یک از این ترکیبات باعث بهبود سلامت کلی شبکیه و عملکرد آن‌ها شده و طول عمر فوتورسپتورها را در این موش‌ها افزایش داده است. این تیم به‌طور خاص بر این نکته تأکید کردند که این دو ترکیب «پتانسیل انتقالی قابل توجهی برای توسعه درمان‌های دقیق برای RP و سایر بیماری‌های چشمی شبکیه دارند.»

ضرورت انجام آزمایش‌های بیشتر

محققان تأکید کردند که آزمایش‌های بیشتر در مورد این ترکیبات یا ترکیبات مشابه قبل از آزمایش درمان‌ها در انسان‌ها ضروری است. آن‌ها افزودند: «جهش‌های ارثی در ژن رودوپسین باعث رتینیت پیگمنتوزا می‌شوند، یک بیماری نابینایی تدریجی و بدون درمان فعلی. این مطالعه مولکول‌های کوچک فارماکوشاپرونی را شناسایی کرده است که اثرات پاتولوژیک انواع مختلف رودوپسین تاخورده را در شرایط آزمایشگاهی کاهش داده و مرگ سلول‌های فوتورسپتور را در مدل موشی RP کند می‌کند و رویکرد درمانی جدیدی را برای جلوگیری از از دست دادن بینایی ارائه می‌دهد.»

پایان مطلب/.