به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، همانطور که بسیاری از بیماری‌های نادر چنین هستند، فیبرولاملار هپاتوسلولار کارسینوم (FLC) حمله‌ای وحشیانه به معدود افراد خاص از جمله کودکان، نوجوانان و جوانان دارد. از آنجا که علائم آن می‌تواند از فردی به فرد دیگر متفاوت باشد، معمولاً زمانی که متاستاز داده و کشنده می‌شود، شناسایی یا تشخیص اشتباه می‌شود. علاوه بر این، داروهای درمانی برای سرطان‌های کبدی معمولی نه تنها برای بیماران FLC بی‌فایده هستند بلکه ممکن است مضر باشند. اما بینش‌های جدید در مورد این بیماری، همراه با آغاز یک آزمایش بالینی برای درمان با دارویی امیدوارکننده، می‌تواند به طور قابل توجهی نتایج بهداشتی را بهبود بخشد. محققان در آزمایشگاه بیوفیزیک سلولی دانشگاه راکفلر به رهبری سندفورد ام. سایمون کشف کرده‌اند که FLC یک "امضاء" ترانسکریپتومی برای مجموعه‌ای از ژن‌های فعال‌شده که آن را از سایر سرطان‌های کبدی متمایز می‌کند، برخوردار است. امیدواریم که یافته‌های ما به شفاف‌تر کردن شناسایی بیماری، تغییر روند درمان و افزایش نرخ بقای بیماران کمک کند."

بیماری فیبرولاملار هپاتوسلولار کارسینوم (FLC)

فیبرولاملار هپاتوسلولار کارسینوم (FLC) یک سرطان نادر کبد است که در بیمارانی رخ می‌دهد که سابقه هپاتیت ویروسی، سیروز یا عوامل خطر شناخته شده دیگر ندارند. FLC با علائم غیر خاص و مبهم خود بروز می‌کند و هیچ نشانگر سرمی برای تشخیص آن وجود ندارد. تشخیص FLC، حتی از طریق بررسی اسلایدهای پاتولوژی، می‌تواند مشکل‌ساز باشد و منجر به تشخیص اشتباه و عدم تشخیص به موقع شود. بنابراین، FLC معمولاً تا زمان تشخیص متاستاز کرده و این امر کشنده است. FLC به عنوان یک زیرگروه از هپاتوسلولار کارسینوم (HCC) طبقه‌بندی می‌شود. با این حال، ترانسکریپتوم و پروتئوم تومورهای FLC از آن‌هایی که در بافت‌های غیر تغییر یافته (که به آن‌ها بافت "طبیعی" گفته می‌شود) و HCC مشاهده می‌شوند، متمایز است. شناسایی تغییرات مولکولی که در تومورهای FLC رخ می‌دهد و انواع مختلف سلول‌های موجود در نمونه‌های جراحی می‌تواند به عنوان نشانگرهایی برای تشخیص، پیش‌آگهی و مداخلات درمانی عمل کند. در FLC، یک حذف هتروزیگوت حدود 400 کیلوباز در کروموزوم 19p13.12 باعث اتصال اکسون 1 ژن DNAJB1 به اکسون‌های 2 تا 10 ژن PRKACA  زیرواحد کاتالیتیک پروتئین کیناز A) می‌شود. تولید این حذف یا فقط بیان ترانسکریپت DNAJB1::PRKACA برای ایجاد تومور در کبد موش یا هپاتوسیت‌های انسانی کافی است و حذف ترانسکریپت ادغامی کافی است تا تومور از بین برود. هیچ جهش تکراری دیگری در FLC مشاهده نشده است. این نتایج نشان می‌دهد که FLC نتیجه یک جهش سوماتیک است.

به دنبال کشف دلایل ایجاد بیماری فیبرولاملار هپاتوسلولار کارسینوم (FLC)

محققان در آزمایشی کشف کردند که این بیماری ناشی از ادغام دو ژن، DNAJB1 و PRKACA است که به دلیل حذف کوچک در کروموزوم 19 به وجود می‌آید. این آزمایشگاه اخیراً تعیین کرده است که آنچه مهم است نه تشکیل این ادغام، بلکه این است که این تشکیل منجر به افزایش میزان PRKACA – زیر واحد کاتالیتیک پروتئین کیناز A – می‌شود. این منشاء واقعی بیماری است. سلول‌های تومور FLC اساساً یک عدم تعادل مولکولی دارند: پروتئین‌های کاتالیتیک PKA بیش از حد زیاد و پروتئین‌های مهارکننده‌ای که معمولاً آن را کنترل می‌کنند، کم است. بدون محدودیت، PKA بیش از حد آزاد است تا در سراسر سلول ایجاد خرابی کند. برای مطالعه کنونی، محققان می‌خواستند بدانند آیا یک مسیر مشترک بیماری پس از انفجار پروتئین‌های PKA وجود دارد. برخی تومورهای کبدی به عنوان "شبیه FLC" طبقه‌بندی می‌شوند اما فاقد پروتئین ادغامی هستند. آیا آن‌ها واقعاً FLC هستند؟ و از آنجا که FLC به درمان‌هایی که دیگر سرطان‌های کبدی را مهار می‌کنند مقاوم است، چه چیزی آن را از سایر بدخیمی‌ها متمایز می‌کند؟

شیوه تحقیقاتی

برای یافتن پاسخ، محققان تجزیه و تحلیل وسیعی از داده‌های توالی چندمیومیک از 1412 تومور ایجاد شده توسط انواع مختلف سرطان‌های کبدی انجام دادند. این بزرگ‌ترین چنین تحلیلی تا به امروز بود، با 220 نمونه از تومورهای FLC – بیش از شش برابر بیشتر از تعداد نمونه‌هایی که در هر مطالعه قبلی گنجانده شده است. بدین ترتیب، تیم امضاء ترانسکریپتومی هر تومور را تعیین کرده و نشان داد که چه اختلالاتی مخصوص انواع خاص تومور و چه اختلالاتی مشترک در همه آن‌ها است. تجزیه و تحلیل تک‌سلولی با وضوح فضایی همچنین به آن‌ها کمک کرد تا شناسایی کنند که هر نوع سلول در تومور چگونه به ترانسکریپتوم کلی کمک می‌کند.

نتایج کسب شده از بیماری

به عنوان یک استثنا شناخته شد. دیوید رِکنا می‌گوید: "ما 301 ژن شناسایی کردیم که در FLC به طور متفاوتی نسبت به دیگر تومورها بیان شده‌اند که این واقعاً منحصربه‌فرد بودن آن را در میان سرطان‌های کبدی برجسته می‌کند. علاوه بر این، 35 عدد از آن‌ها فقط در FLC به طور بالا بیان شدند. این ژن‌ها می‌توانند برای کاربردهای تشخیصی در کلینیک آزمایش شوند." آن‌ها همچنین دریافتند که هر گونه تغییر در DNA که میزان زیر واحد کاتالیتیک را نسبت به زیر واحد تنظیم‌کننده افزایش دهد، تغییرات مشابهی در ترانسکریپتوم ایجاد می‌کند.

یک آزمایش بالینی امیدوارکننده

با این بینش‌ها در دست، محققان به تازگی یک آزمایش بالینی آغاز کرده‌اند تا ترکیب دو داروی ضدسرطان، DT2216 و ایریتوتکان، را که تحقیقات قبلی آزمایشگاه نشان داده است در ترکیب علیه FLC موثر هستند، آزمایش کنند. این آزمایش توسط گروه تحقیقاتی سرطان کودکان و شبکه آزمایش‌های بالینی فاز اولیه سرطان‌های پستان NIH پشتیبانی می‌شود. به طور موازی، آزمایشگاه سایمون در حال توسعه درمان‌های جایگزین است، تلاشی که توسط چالش بزرگ سرطان، یک ابتکار بسیار رقابتی از سوی Cancer Research (UK) و موسسه ملی سرطان (US) حمایت می‌شود. سایمون می‌گوید: "ده سال پیش، امید ما این بود که با تمرکز بر شناسایی جامع یک بیماری نادر، پیشرفت سریعی در زمینه توسعه تشخیص‌ها و درمان‌ها ایجاد کنیم که نه تنها درمان FLC بلکه ارائه یک نقشه راه برای سایر بیماری‌ها را به همراه داشته باشد."

پایان مطلب/.