یادداشت
اختلال در سیگنال‌دهی انسولین از طریق هورمون مرتبط با چاقی
محققان نشان دادند که هورمون مرتبط با چاقی، آدرنومدولین، سیگنال‌دهی انسولین را مختل می‌کند.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مقاومت به انسولین یکی از ویژگی‌های دیابت نوع 2 مرتبط با چاقی است. اثرات انسولین فراتر از سلول‌های متابولیک است و همچنین شامل رگ‌های خونی می‌شود، جایی که انسولین باعث افزایش جریان خون مویرگی و انتقال انسولین و مواد مغذی می‌شود. مطالعه‌ای جدید از سوی تیمی در موسسه تحقیقاتی قلب و ریه ماکس پلانک در آلمان نشان می‌دهد که آدرنومدولین سیگنال‌دهی انسولین را در رگ‌های خونی مختل می‌کند و منجر به مقاومت سیستمیک انسولین در دیابت نوع 2 مرتبط با چاقی می‌شود. این یافته‌ها نشان می‌دهند که مسدود کردن اثرات آدرنومدولین می‌تواند عملکرد انسولین را بازیابی کرده و تنظیم گلوکز را در مدل موشی بهبود بخشد، که این امر به عنوان هدف درمانی بالقوه برای بیماری‌های متابولیک مرتبط با چاقی مطرح است. نتایج این تحقیق در مقاله‌ای در نشریه Science با عنوان «مقاومت انسولین آندوتلیالی ناشی از آدرنومدولین منجر به دیابت مرتبط با چاقی می‌شود» منتشر شده است. انگیزه اولیه این مطالعه، به گفته استفن آفرمنس، دکترای علوم، مدیر و عضو علمی موسسه تحقیقاتی قلب و ریه ماکس پلانک، این بود که «عملکرد گیرنده‌های انسولین آندوتلیال را در سطح سلولی و سیستمیک هم در سلامت و هم در بیماری‌ها درک کند.»
کشف ارتباط بین فعال شدن گیرنده‌های جفت پروتئینی G و تشکیل cAMP
هاگلیم چو، دکترای علوم، نویسنده اول این مقاله و رهبر پروژه در موسسه ماکس پلانک توضیح داد: «وقتی انسولین به گیرنده خود در آندوتلیوم متصل شده و آن را فعال می‌کند، این امر منجر به گشاد شدن قطر رگ‌های خونی و بهبود نفوذپذیری دیواره رگ برای انسولین می‌شود.» او افزود: «این امر باعث می‌شود که گلوکز و انسولین بهتر از خون به ارگان‌های متابولیکی فعال مانند بافت چربی و عضلات منتقل شوند.» تیم آلمانی به‌طور «اتفاقی» ارتباطی بین فعال شدن گیرنده‌های جفت پروتئینی G و تشکیل cAMP شناسایی کردند، جایی که cAMP به‌طور معکوس سیگنال‌دهی انسولین را مهار می‌کند. «موش‌های چاق که این مسیر سیگنالی را در سلول‌های آندوتلیالی ندارند، حساسیت به انسولین و تحمل گلوکز بهتری از خود نشان می‌دهند»، آن‌ها به GEN گفتند. آفرمنس همچنین اظهار داشت که این یافته آن‌ها را ابتدا شگفت‌زده کرده بود، زیرا انتظار داشتند نتیجه آزمایششان خلاف این باشد.
شناسایی هورمون آدرنومدولین
از طریق مجموعه‌ای از آزمایش‌های کاهش ژن‌های احتمالی با استفاده از siRNA، تیم تحقیقاتی آدرنومدولین را به عنوان یک هدف امیدوارکننده برای بررسی بیشتر شناسایی کردند. آن‌ها دریافتند که سطح آدرنومدولین و فاکتور تکمیلی H (CFH)—پروتئینی که اثرات این هورمون را تقویت می‌کند—در پلاسمای موش‌های چاق و انسان‌ها افزایش یافته است. در آزمایش‌هایی با استفاده از سلول‌های آندوتلیالی انسان، محققان نشان دادند که آدرنومدولین با فعال کردن یک زنجیره از واکنش‌ها که گیرنده انسولین را غیرفعال می‌کند، سیگنال‌دهی انسولین را مهار می‌کند.
نتایج کسب شده از مطالعه
تحقیقات بیشتر در بدن زنده با استفاده از مدل موشی نشان داد که آدرنومدولین عملکرد سیستمی برای حمل و نقل گلوکز دارد. برخلاف موش‌های چاق، موش‌های لاغر سطح پایین‌تری از آدرنومدولین در پلاسمای خود دارند. درمان موش‌های لاغر با آدرنومدولین مقاومت به انسولین ایجاد کرده و کنترل گلوکز را مختل می‌کند و اثرات متابولیکی مشابه چاقی را شبیه‌سازی می‌کند. موش‌های دستکاری شده ژنتیکی که تولید آدرنومدولین در آن‌ها مختل شده یا گیرنده آندوتلیالی آن غیرفعال شده بود، پاسخ طبیعی به انسولین را حتی در صورت درمان با آدرنومدولین نشان دادند که تأیید کرد که اثرات این هورمون از طریق این گیرنده‌ها اعمال می‌شود. مسدود کردن آدرنومدولین در موش‌های چاق باعث بهبود عملکرد انسولین در رگ‌های خونی و پیشگیری از مقاومت انسولین شد. نویسندگان این مطالعه تأکید کردند که این تحقیق «شواهد بیشتری را نشان می‌دهد که سیگنال‌دهی انسولین آندوتلیالی برای عملکرد سیستمیک انسولین بسیار مهم است» و اشاره کردند که «مقاومت انسولین آندوتلیالی در چاقی منجر به مقاومت انسولین سیستمیک می‌شود که یک مفهوم جدید است.»
تلاش‌های علمی برای درک مکانیزم دیابت نوع 2
شناسایی آدرنومدولین به عنوان عامل مقاومت انسولین ناشی از چاقی، درهای جدیدی برای تحقیق در استراتژی‌های درمانی جدید برای درمان دیابت نوع 2 مرتبط با چاقی باز می‌کند. «در حال حاضر، تمرکز اصلی در جامعه علمی در مورد مقاومت انسولین بر ارگان‌های هدف متابولیک انسولین مانند کبد، عضلات اسکلتی و بافت چربی است»، نویسندگان اشاره کردند. گزینه‌های درمانی، از جمله آگونیست‌های گیرنده GLP-1، برای تولید انسولین به‌طور دقیق هدف قرار داده شده‌اند. تیم تحقیقاتی در حال بررسی دیابت نوع 2 از زاویه‌ای متفاوت است. «متمرکز کردن سیستم گیرنده انسولین آندوتلیالی در تلاش‌های علمی برای درک مکانیزم دیابت نوع 2 مرتبط با چاقی به ما این امکان را می‌دهد که استراتژی‌های درمانی جدیدی برای کاهش مقاومت انسولین در دیابت نوع 2 بر اساس مکانیزم جدید توضیح داده شده در این مطالعه توسعه دهیم.» این تیم تحقیقات خود را ادامه خواهند داد و گفتند که «در حال حاضر در حال مطالعه جمعیت‌های انسانی چاق و غیرچاق از نظر سطح پلاسمایی آدرنومدولین و CFH و احتمال ابتلای این جمعیت‌ها به دیابت نوع 2 هستند.»
توسعه رویکردهای جدید درمانی
آن‌ها همچنین قصد دارند به بررسی دقیق‌تر عملکرد آدرنومدولین و تعامل آن با CFH بپردازند. «ما سعی می‌کنیم بهتر درک کنیم که چگونه CFH و آدرنومدولین منجر به ابر-فعال شدن گیرنده آدرنومدولین در سلول‌های آندوتلیالی می‌شوند، زیرا به نظر می‌رسد این مکانیزم کلیدی باشد»، آفرمنس توضیح داد. ما امیدواریم که درک بهتر از دیابت نوع 2 ناشی از چاقی گامی اول در راستای توسعه رویکردهای جدیدی باشد که می‌توانند برای درمان دیابت نوع 2 مورد استفاده قرار گیرند»، نتیجه‌گیری کرد.
پایان مطلب/.