به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پروتئین تاو در مغز موشی با جهش ژنتیکی که باعث نوع رایج زوال عقل می‌شود. انتقال‌دهنده عصبی گلوتامات برای تنظیم همه چیز از خلق و خو تا حافظه ضروری است، اما می‌تواند باعث انباشت توکسیک پروتئین تاو شود که می‌تواند به آلزایمر و بیماری‌های مشابه مرتبط با آن منجر گردد. در یک مطالعه‌ای که توسط سلول‌های بنیادی USC انجام شد و در مجله Neuron منتشر گردید، دانشمندان رویکرد جدیدی را برای مقابله با این اثرات تخریب‌کننده و اغلب کشنده بیماری‌های عصبی پیشنهاد دادند. در این مطالعه، نویسندگان اصلی، جاشوآ برلند و جسی لای، این کشف را از طریق مطالعه موش‌های آزمایشگاهی و همچنین "آرگانوئیدهای" مغزی انسانی که ساختارهای مغزی ابتدایی هستند و در آزمایشگاه رشد می‌کنند، انجام دادند.

بیماری آلزایمر

بیماری آلزایمر یک اختلال مغزی پیشرفته است که باعث از دست دادن تدریجی حافظه، تفکر و توانایی‌های شناختی می‌شود. این بیماری شایع‌ترین علت زوال عقل در افراد مسن است و معمولاً در افراد بالای ۶۵ سال شروع می‌شود. در بیماری آلزایمر، تغییرات ساختاری و شیمیایی در مغز رخ می‌دهد که باعث اختلال در عملکرد نورون‌ها (سلول‌های عصبی) و در نهایت مرگ آنها می‌شود. از دست دادن حافظه کوتاه‌مدت: بیماران ممکن است نتوانند اطلاعات جدید را به خاطر بسپارند یا به یاد بیاورند. اختلال در تفکر و قضاوت: توانایی تصمیم‌گیری و حل مشکلات کاهش می‌یابد. اختلال در شناخت: افراد ممکن است در تشخیص مکان‌ها، افراد یا زمان‌ها مشکل داشته باشند. اختلال در زبان و ارتباطات: بیمار ممکن است در پیدا کردن کلمات مناسب یا تشکیل جملات مشکل داشته باشد. تغییرات خلقی و رفتاری: اضطراب، افسردگی یا تغییرات شخصیتی ممکن است مشاهده شود. علت دقیق بیماری آلزایمر هنوز به‌طور کامل مشخص نشده است، اما برخی عوامل شامل تجمع پروتئین‌های غیرطبیعی (مثل پروتئین بتا-آمیلوئید و پروتئین تاو) در مغز، تغییرات ژنتیکی، اختلالات شیمیایی مغز، و عوامل محیطی و سبک زندگی می‌تواند در بروز آن نقش داشته باشد. در حال حاضر، درمان قطعی برای بیماری آلزایمر وجود ندارد، اما درمان‌های موجود می‌توانند علائم بیماری را مدیریت کنند و به کند شدن پیشرفت آن کمک نمایند. تحقیقات زیادی در حال انجام است تا راه‌های جدیدی برای درمان و پیشگیری از آلزایمر پیدا شود.

تحریک‌زایی سمی

تحریک‌زایی سمی پدیده‌ای است که به عمل سمی انتقال‌دهنده‌های عصبی تحریکی، عمدتاً گلوتامات، اشاره دارد. در این پدیده، فعال‌سازی بیش از حد یا طولانی‌مدت گیرنده‌های گلوتامات یک رشته واکنش‌های سمی عصبی را آغاز می‌کند که در نهایت منجر به از دست رفتن عملکرد نورونی و مرگ سلولی می‌شود. در این فرآیند، تغییر میان عملکرد طبیعی فیزیولوژیکی و تحریک‌زایی سمی عمدتاً تحت کنترل آستروسیت‌ها قرار دارد زیرا آنها می‌توانند سطح گلوتامات در شکاف سیناپسی را کنترل کنند. این کنترل از طریق پاکسازی گلوتامات از شکاف سیناپسی و بازیافت آن از طریق چرخه گلوتامات-گلوتامین انجام می‌شود. مکانیسم مولکولی که تحریک‌زایی سمی را فعال می‌کند شامل تغییرات در متابولیسم گلوتامات و کلسیم، اختلال در عملکرد انتقال‌دهنده‌های گلوتامات و نقص در عملکرد گیرنده‌های گلوتامات، به‌ویژه گیرنده‌های اسید N-متیل-D-آسپارتیک (NMDAR) است. از طرف دیگر، تحریک‌زایی سمی می‌تواند به عنوان نتیجه‌ای از سایر پدیده‌های سلولی مانند اختلال در عملکرد میتوکندری، آسیب فیزیکی به نورون‌ها و استرس اکسیداتیو در نظر گرفته شود. با این حال، مشخص شده است که فعال‌سازی بیش از حد NMDAR منجر به ورود پایدار کلسیم به داخل نورون‌ها می‌شود و پیامدهای مضر متعددی را به همراه دارد که شامل اختلال در عملکرد میتوکندری، تولید بیش از حد گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)، آسیب به بافر کلسیم، آزادسازی عوامل پروآپوپتوتیک و دیگر اثرات است که در نهایت به از دست رفتن نورون‌ها منجر می‌شود. شواهد فراوانی نشان می‌دهند که تحریک‌زایی سمی از طریق NMDAR به عنوان یک مکانیزم مرکزی در پاتوژنز بسیاری از بیماری‌های نورودژنراتیو، از جمله اسکلروز آمیوتروفیک جانبی (ALS)، بیماری آلزایمر (AD) و صرع دخالت دارد. در این مقاله مروری، ما علل و پیامدهای مختلف تحریک‌زایی سمی را بررسی کرده، به نقش تحریک‌زایی سمی از طریق NMDAR و اثرات آن بر چندین اختلال نورودژنراتیو می‌پردازیم و استراتژی‌های ممکن برای مطالعه جنبه‌های جدید این بیماری‌ها که ممکن است به کشف روش‌های درمانی جدید منجر شود را شناسایی می‌کنیم. با درک این که تحریک‌زایی سمی یک عامل مشترک در بیماری‌های نورودژنراتیو و سایر اختلالات است، می‌توان دیدگاه جدیدی برای درمان در نظر گرفت، جایی که اهداف درمانی نه علائم خاص، بلکه پدیده‌های سلولی زیرساختی بیماری هستند.

درباره مطالعه

با توجه به اینکه محرک‌های کلیدی سمی عصبی و استراتژی‌های مؤثر برای کاهش این فرآیندهای تخریبی هنوز نامشخص هستند. در اینجا نشان می‌دهیم که درمان با گلوتامات در ارگانوئیدهای مغزی مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) باعث اولیگومریزاسیون پروتئین تاو و تخریب عصبی می‌شود و این فنوتیپ‌ها در ارگانوئیدهای مشتق‌شده از بیماران مبتلا به تاوپاتی تشدید می‌شوند. با استفاده از غربالگری CRISPRi سرتاسری، ما دریافتیم که سرکوب ژن KCTD20 به طور مؤثری پاتولوژی تاو و تخریب عصبی را در ارگانوئیدها و موش‌های درمان‌شده با گلوتامات و همچنین در موش‌های ترنس‌ژنیک که پروتئین تاو انسانی جهش‌یافته را بیش از حد بیان می‌کنند، بهبود می‌بخشد. سرکوب KCTD20 موجب کاهش اولیگومرهای تاو و بهبود بقای نورون‌ها از طریق فعال‌سازی اگزوسیتوز لیزوزومی می‌شود که پروتئین تاو پاتولوژیک را پاکسازی می‌کند. نتایج ما نشان می‌دهند که سیگنال‌دهی گلوتامات می‌تواند پاتولوژی تاو نورونی را القا کند و سرکوب KCTD20 و اگزوسیتوز لیزوزومی را به عنوان استراتژی‌های مؤثری برای پاکسازی گونه‌های سمی تاو شناسایی می‌کنند.

شیوه مطالعاتی

دانشمندان این ارگانوئیدها را از سلول‌های بنیادی استخراج‌شده از افراد سالم و همچنین از بیماران مبتلا به بیماری‌های عصبی مرتبط با سمیت پروتئین تاو تولید کردند. هنگامی که این ارگانوئیدها در معرض گلوتامات قرار گرفتند، به ویژه ارگانوئیدهای مشتق‌شده از بیماران مبتلا به بیماری‌های عصبی، تجمع سمی پروتئین تاو را نشان دادند، همچنین تخریب عصبی و مرگ سلول‌های عصبی نیز مشاهده شد. موش‌هایی که دارای جهش در پروتئین تاو بودند و باعث یک نوع رایج زوال عقل می‌شدند، بیماری مشابهی را نشان دادند. جاستین ایچیدا، نویسنده مسئول این مطالعه و استاد سلول‌های بنیادی و بیولوژی بازسازی پزشکی در دانشکده پزشکی کک USC، گفت: "بسیاری از داروهای بالقوه برای کاهش اثرات تخریب‌کننده گلوتامات ساخته شده‌اند، اما نتایج آزمایشات بالینی آنها متفاوت بوده است."

شناسایی یک ژن به نام KCTD20

او افزود: "یک چالش این است که محدود کردن فعالیت گلوتامات، که یک انتقال‌دهنده عصبی کلیدی است، می‌تواند عواقب منفی مانند اختلالات حرکتی یا حافظه، یا حتی کاهش هوشیاری داشته باشد، دانشمندان در رویکرد متفاوتی، برای شناسایی ژن‌هایی که به گلوتامات پاسخ می‌دهند، غربالگری کردند و یک ژن به نام KCTD20 را شناسایی کردند. زمانی که دانشمندان فعالیت این ژن را در ارگانوئیدها و موش‌ها سرکوب کردند، گلوتامات دیگر همان اثرات منفی از جمله انباشت پروتئین تاو یا تخریب عصبی را تولید نکرد. از طریق آزمایشات اضافی، تیم تحقیقاتی کشف کرد که سرکوب این ژن، بخش‌هایی از سلول‌ها به نام "لیزوزوم‌ها" را فعال می‌کند که پروتئین‌های سمی تاو را در بر گرفته و آنها را از سلول‌های ارگانوئیدها بیرون می‌رانند.

جسی لای، که در آزمایشگاه ایچیدا و در آمجن دوره پسادکتری خود را گذرانده و اکنون در Dewpoint Therapeutics مشغول به کار است، گفت: "مطالعه ما به سوی تقویت پاکسازی پروتئین تاو به عنوان یک استراتژی درمانی مهم اشاره دارد، به جای اینکه بخواهیم فعالیت گلوتامات را محدود کنیم." جاشوآ برلند، پسا دکتر در آزمایشگاه ایچیدا، افزود: "این یک جهت‌گیری امیدوارکننده برای توسعه درمان‌های هدفمند برای بیماران مبتلا به بیماری‌های عصبی از جمله بیماری آلزایمرکه مرتبط با تاو است، می‌شود.

پایان مطلب/.