به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درک تفاوت‌های جهش‌هایی که در طول زمان در سلول‌های بنیادی خون ما انباشته می‌شوند، برای فهم چگونگی و دلیل توسعه سرطان‌های خونی و در نهایت چگونگی مداخله قبل از بروز علائم بالینی اهمیت دارد. در تحقیقی که امروز در نشریه Blood منتشر شد، تیم پژوهشی در فرانسیس کریک، به همراه دانشمندان از مؤسسه DFKZ در هایدلبرگ و مرکز اهدا خون صلیب سرخ آلمان، نمونه‌های خونی از بیش از ۲۰۰ اهداکننده منظم - افرادی که هر سال سه بار و در مجموع بیش از ۱۲۰ بار خون اهدا کرده بودند - و اهداکنندگان کنترل  که خون را کمتر از پنج بار اهدا کرده بودند، تحلیل کردند. نمونه‌های هر دو گروه تنوع کلونی مشابهی داشتند، اما ترکیب جمعیت‌های سلول‌های خونی متفاوت بود. برای مثال، هر دو گروه نمونه حاوی کلون‌هایی بودند که تغییراتی در ژنی به نام DNMT3A داشتند که در افرادی که لوسمی می‌گیرند نیز جهش می‌کند. جالب اینجاست که تغییرات این ژن که در اهداکنندگان منظم مشاهده شد، در نواحی‌ای نبود که معمولاً به‌عنوان جهش‌های پیش‌لوسمی شناخته می‌شوند.

اهمیت اهدا خون

اهدا خون جان‌ها را نجات می‌دهد، اما تأثیر بالقوه فلبوتومی حجم بالا و مکرر بر سلامت اهداکنندگان و سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSC) همچنان تا حد زیادی ناشناخته است .درک تفاوت‌های جهش‌هایی که با گذشت زمان در سلول‌های بنیادی خون ما انباشته می‌شوند، برای فهم چگونگی و دلیل توسعه سرطان‌های خونی و در نهایت چگونگی مداخله قبل از بروز علائم بالینی اهمیت دارد. با افزایش سن، سلول‌های بنیادی در مغز استخوان به طور طبیعی جهش‌هایی را انباشته می‌کنند و با این روند، شاهد ظهور کلون‌هایی هستیم که گروه‌هایی از سلول‌های خونی با ترکیب ژنتیکی متفاوت هستند. گاهی اوقات، کلون‌های خاص می‌توانند منجر به سرطان‌های خونی مانند لوسمی شوند. هنگامی که افراد خون اهدا می‌کنند، سلول‌های بنیادی در مغز استخوان سلول‌های خونی جدید برای جایگزینی خون از دست رفته تولید می‌کنند و این استرس باعث انتخاب برخی از این کلون‌ها می‌شود.

شیوه مطالعاتی

در مطالعه ما، غربالگری جامعی از ۲۱۷ اهداکننده داوطلب مسن با سابقه اهدای خون گسترده اهدا در طول زندگی) انجام دادیم تا پدیده هماتوپویز کلونی (CH) را بررسی کنیم. هیچ تفاوت معناداری در میزان کلی CH در اهداکنندگان مکرر (FD) در مقایسه با اهداکنندگان پراکنده اهدا در طول زندگی، مشاهده نشد. با این حال، پس از تجزیه و تحلیل عمیق جهش‌ها در ژن DNMT3A، شایع‌ترین ژن متاثر در CH، الگوهای جهشی متمایزی بین گروه‌های اهداکنندگان مکرر (FD) و گروه کنترل هم‌سن و هم‌جنس (CD) مشاهده کردیم. تجزیه و تحلیل عملکردی انواع جهش‌های غنی‌شده DNMT3A در FD که در سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSC) ویرایش‌شده با CRISPR بررسی شد، نشان داد که این جهش‌ها پتانسیل رشد رقابتی را پس از تحریک با اریتروپویتین (EPO)، هورمونی که در پاسخ به از دست دادن خون افزایش می‌یابد، دارند. در مقابل، کلون‌هایی که دارای جهش‌های DNMT3A R882 هستند که منجر به لوسمی می‌شود، پس از تحریک با IFNy افزایش می‌یابند. از طریق پروفایل‌سازی هم‌زمان جهش‌ها و ایمنوفنوتایپ سلول‌های اولیه در دقت تک‌سلولی، تمایل میلوئیدی سلول‌های بنیادی خون‌ساز جهش‌یافته پیش‌سرطانی R882 مشاهده شد، در حالی که هیچ تمایل خطی معناداری در سلول‌های بنیادی خون‌ساز دارای انواع جهش‌یافته DNMT3A که به EPO پاسخ می‌دهند، مشاهده نشد. این سلول‌ها تمایل به تمایز اریتروئیدی در هنگام اعمال استرس اریتروپوئیتیک مداوم در سلول‌های بنیادی خون‌ساز انسانی ویرایش‌شده با CRISPR در پیوندهای جانوری داشتند. داده‌های ما نشان می‌دهند که یک تکامل داروینی در حال انجام در سطح سلول‌های بنیادی جسمی وجود دارد و EPO به‌عنوان یک عامل محیطی جدید شناسایی شده است که سلول‌های بنیادی خون‌ساز حاوی جهش‌های خاص DNMT3A را ترجیح می‌دهد.

ویرایش ژن DNMT3A را در سلول‌های بنیادی انسانی

برای درک بهتر این موضوع، محققان کرک ژن DNMT3A را در سلول‌های بنیادی انسانی در آزمایشگاه ویرایش کردند. آن‌ها تغییرات ژنتیکی مرتبط با لوسمی و همچنین تغییرات غیرپیش‌لوسمی را که در گروه اهداکنندگان منظم مشاهده شده بود، القا کردند. سپس این سلول‌ها را در دو محیط مختلف رشد دادند: یکی حاوی اریتروپویتین (EPO)، هورمونی که تولید سلول‌های قرمز خون را تحریک می‌کند و پس از هر اهدا خون افزایش می‌یابد، و دیگری حاوی مواد شیمیایی التهابی برای شبیه‌سازی عفونت. سلول‌هایی که جهش‌های رایج در اهداکنندگان منظم داشتند، در محیط حاوی EPO رشد کرده و پاسخ دادند، در حالی که در محیط التهابی رشد نکردند. در مقابل، سلول‌هایی که جهش‌های پیش‌لوسمی شناخته شده داشتند، در هر دو محیط کنترل و استرس به‌طور برجسته‌ای افزایش یافتند. این موضوع نشان می‌دهد که جهش‌های DNMT3A که در اهداکنندگان منظم مشاهده می‌شود عمدتاً در پاسخ به از دست دادن خون فیزیولوژیکی مرتبط با اهدا خون است.

نتایج کسب شده از مطالعه

در نهایت، تیم پژوهشی این سلول‌های بنیادی انسانی با هر دو نوع جهش را به موش‌ها پیوند زدند. برخی از این موش‌ها خون از دست داده و سپس به آن‌ها تزریق‌های EPO داده شد تا استرس مرتبط با اهدا خون شبیه‌سازی شود. سلول‌های با جهش‌های مربوط به اهداکنندگان منظم در شرایط کنترل به طور طبیعی رشد کرده و تولید سلول‌های قرمز خون را تحت استرس تحریک کردند، بدون اینکه سلول‌ها به‌سرطان تبدیل شوند. در حالی که جهش‌های پیش‌لوسمی باعث افزایش شدید سلول‌های سفید خون در شرایط کنترل و استرس شد. محققان بر این باورند که اهدا منظم خون یکی از فعالیت‌هایی است که جهش‌هایی را انتخاب می‌کند که به سلول‌ها اجازه می‌دهند به خوبی به از دست دادن خون پاسخ دهند، اما جهش‌های پیش‌لوسمی مرتبط با سرطان خون را انتخاب نمی‌کند.

درک چگونگی تعامل ژن‌های ما با محیط و با افزایش سن

دومینیک بونت، سرپرست گروه آزمایشگاه سلول‌های بنیادی خون‌ساز در کرک و نویسنده ارشد، گفت: "کار ما نمونه‌ای شگفت‌انگیز از چگونگی تعامل ژن‌های ما با محیط و با افزایش سن است. فعالیت‌هایی که استرس کمی بر تولید سلول‌های خونی وارد می‌کنند، به سلول‌های بنیادی خون ما اجازه می‌دهند که تجدید شوند و ما فکر می‌کنیم این امر جهش‌هایی را ترجیح می‌دهد که رشد سلول‌های بنیادی را بیشتر تحریک می‌کنند تا بیماری را." هکتور هوئِرگا انکابو، پژوهشگر پسادکترا در آزمایشگاه سلول‌های بنیادی خون‌ساز در کرک و نویسنده اصلی مشترک با داریا کارپوا از DFKZ در هایدلبرگ، گفت: "ما بیشتر در مورد جهش‌های پیش‌لوسمی می‌دانیم زیرا می‌توانیم آن‌ها را زمانی که افراد به سرطان خون مبتلا می‌شوند مشاهده کنیم.
ما باید به گروه بسیار خاصی از افراد نگاه می‌کردیم تا تفاوت‌های ژنتیکی جزئی را که ممکن است در بلندمدت مفید باشد، شناسایی کنیم. اکنون هدف ما این است که بفهمیم چگونه این انواع مختلف جهش‌ها نقش دارند و آیا می‌توان آن‌ها را به‌طور درمانی هدف قرار داد."

پایان مطلب/.