به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیست و هفت سال از زمانی که برای اولین بار سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی (hPSCs) از جنین انسان استخراج شدند، می‌گذرد. از آن زمان تاکنون، فناوری‌های مرتبط با تمایز و تولید این سلول‌ها به شکلی چشمگیر پیشرفت کرده و امکان انجام آزمایش‌های بالینی گسترده با محصولات مشتق از hPSCs را فراهم آورده است. در این گزارش جامع، نگاهی به وضعیت کنونی آزمایش‌های بالینی hPSC در سراسر جهان می‌اندازیم و داده‌های موجود درباره ایمنی و اثربخشی بالینی این روش‌ها را بررسی می‌کنیم. بر اساس آخرین اطلاعات تا دسامبر ۲۰۲۴ (آذر ۱۴۰۳)، ۱۱۵ آزمایش بالینی با تأییدیه قانونی در ۱۹ کشور جهان ثبت شده که در آن‌ها ۸۳ محصول مختلف مشتق از hPSCs آزمایش می‌شوند. این آزمایش‌ها عمدتاً بر بیماری‌های چشم، سیستم عصبی مرکزی و سرطان متمرکز هستند. تاکنون بیش از ۱۲۰۰ بیمار با این محصولات درمان شده‌اند و مجموعاً بیش از ۱۰۱۱ سلول (بیش از ۱۹۰ میلیارد سلول به علاوه ۲۰۰ میلیارد پلاکت) به صورت بالینی تزریق شده است. نکته قابل توجه این است که تاکنون هیچ نگرانی ایمنی عمومی و قابل تعمیم در این درمان‌ها گزارش نشده است.

تولد یک انقلاب پزشکی
استخراج سلول‌های بنیادی جنینی انسانی (hESCs) در سال ۱۹۹۸ (۱۳۷۷) توسط جیمز تامسون و همکارانش در دانشگاه ویسکانسین، نقطه عطفی در علم پزشکی بود. این کشف امکان تولید سلول‌های انسانی غیرسرطانی را در مقیاس تقریباً نامحدود فراهم کرد و دسترسی به انواع سلول‌های درمانی مهم مانند سلول‌های بتای تولیدکننده انسولین، سلول‌های اپی‌تلیال رنگدانه شبکیه (RPE)، کاردیومیوسیت‌ها (سلول‌های عضله قلب) و نورون‌ها را ممکن ساخت. این دستاورد، پایه‌گذار توسعه درمان‌های بازساختی مبتنی بر سلول شد که کاملاً در آزمایشگاه مهندسی می‌شوند و امید می‌رفت که بتوانند درمان بیماری‌های مزمن را متحول کنند. در سال ۲۰۰۷ (۱۳۸۶)، شینیا یاماناکا با ابداع سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی (hiPSCs) این امید را تقویت کرد. این روش با برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های بالغ (مانند سلول‌های پوست) به سلول‌های پرتوان، امکان ایجاد خطوط سلولی اتولوگ (خودبخودی) و خطوطی از اهداکنندگان هموزیگوت HLA (سازگار با سیستم ایمنی) را فراهم کرد. این نوآوری نیاز به سرکوب سیستم ایمنی در بیماران دریافت‌کننده پیوند را کاهش داد یا حتی حذف کرد. روش‌های دیگری مانند پارتنوژنز (تک‌زایی) و انتقال هسته سلول‌های سوماتیک (SCNT) نیز برای تولید hPSCs پیشنهاد شدند، اما پیچیدگی‌های فنی و نگرانی‌هایی درباره نقص در چاپ ژنومی، کاربرد بالینی آن‌ها را محدود کرده است.

چالش‌های ورود به عرصه بالینی
ترجمه محصولات hPSCs به کلینیک با موانع متعدد  قانونی مواجه بوده که توسعه این محصولات را زمان‌بر و پرهزینه کرده است:
درک تمایز سلولی: چندین دهه تحقیق لازم بود تا مشخصات بافت انسانی و تمایز آن به انواع سلول‌های عملکردی با خلوص بالا و بدون حضور سلول‌های ناخواسته خطرناک مشخص شود. مطالعات ایمنی و اثربخشی در حیوانات: توسعه مدل‌های حیوانی با فنوتیپ‌های خاص بیماری و پس‌زمینه نقص ایمنی برای بررسی طولانی‌مدت پیوندهای انسانی دشوار بوده است. تولید در شرایط GMP: فرآیندهای پیچیده تولید که شامل اجزای بیولوژیکی متعدد و استانداردهای خوب تولید (GMP) هستند، به دلیل کمبود معرف‌های بدون منشأ حیوانی و GMP-grade با چالش مواجه شده‌اند. مطالعات طولانی‌مدت سمیت: آزمایش‌های سمیت، توزیع زیستی و تومورزایی در شرایط خوب آزمایشگاهی (GLP) نیازمند آموزش مجدد پرسنل در سازمان‌های تحقیقاتی بوده است. دستورالعمل‌های قانونی: نبود دستورالعمل‌های قانونی منسجم در سال‌های اولیه و تفاوت‌ها در حوزه‌های قضایی، توسعه را پیچیده‌تر کرده است. با این حال، پیشرفت‌هایی مانند سیستم‌های کشت بدون فیدر (feeder-free) و محیط‌های کشت کاملاً مشخص و بدون منشأ حیوانی، موانع اولیه را برطرف کرده است. بین سال‌های ۲۰۰۷ تا ۲۰۱۲ (۱۳۸۶-۱۳۹۱)، بانک‌های hESC تحت شرایط GMP در اسرائیل، سنگاپور و بریتانیا ایجاد شدند و راه را برای آزمایش‌های بالینی هموار کردند.

اولین گام‌ها در کلینیک
اولین آزمایش‌های بالینی با محصولات hPSCs روی نشانه‌هایی متمرکز بود که به تعداد کم سلول (۰.۱ تا ۱۰ میلیون) نیاز داشتند و در مکان‌های "ممتاز ایمنی" مانند مغز و چشم انجام می‌شدند که نیازی به سرکوب دائمی سیستم ایمنی نداشتند. شرکت گرون (Geron) در سال ۲۰۱۰ (۱۳۸۹) با محصول GRN-OPC1 (سلول‌های پیش‌ساز اولیگودندروسیت مشتق از hESC) برای درمان آسیب نخاعی قفسه سینه، اولین تأییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) را دریافت کرد. این شرکت با ارائه درخواست ۲۲,۰۰۰ صفحه‌ای خود در سال ۲۰۰۸ (۱۳۸۷)، با چالش‌های قانونی زیادی مواجه شد، زیرا استانداردهای تولید و آزمایش این محصولات هنوز تدوین نشده بود. پس از دو سال تأخیر، اولین بیمار در سال ۲۰۱۰ دوز دریافت کرد، اما پس از درمان ۵ بیمار از ۱۰ بیمار برنامه‌ریزی‌شده، گرون به دلایل مالی آزمایش را متوقف کرد. در سال ۲۰۱۳ (۱۳۹۲)، دارایی‌های گرون توسط BioTime خریداری شد و شرکت جدید Asterias Biotherapeutics آزمایش‌ها را از سر گرفت. همزمان، محصول MA09-hRPE (سلول‌های RPE مشتق از hESC) توسط شرکت Advanced Cell Technology در سال ۲۰۱۱ (۱۳۹۰) برای درمان دژنراسیون ماکولای خشک (dry AMD) و دیستروفی ماکولای استارگارت (SMD) وارد آزمایش‌های بالینی شد. در ژاپن نیز، ماسایو تاکاهاشی در موسسه RIKEN اولین محصول اتولوگ hiPSC را در سال ۲۰۱۳ (۱۳۹۲) برای درمان AMD مرطوب (wet AMD) آزمایش کرد. این آزمایش به دلیل هزینه بالا و پیچیدگی تولید فقط یک بیمار را درمان کرد، اما راه را برای آزمایش‌های بعدی باز کرد.

وضعیت کنونی: ۱۱۵ آزمایش بالینی در جهان
تا دسامبر ۲۰۲۴، ۱۱۵ آزمایش بالینی در ۱۹ کشور با محصولات hPSCs ثبت شده است که ۸۳ محصول مختلف را برای ۳۴ بیماری آزمایش می‌کنند. این آزمایش‌ها بیشتر در فاز I/IIa هستند و بر ایمنی و امکان‌پذیری تمرکز دارند. بیماری‌های اصلی هدف شامل موارد زیر هستند:  
چشم: دژنراسیون ماکولا، رتینیت پیگمانتوزا، و بیماری‌های قرنیه.
سیستم عصبی مرکزی (CNS): پارکینسون، آسیب نخاعی، صرع، و سکته مغزی.
سرطان: لنفوم، لوسمی، و تومورهای جامد.
تاکنون بیش از ۱۲۰۰ بیمار درمان شده‌اند و دوزهای تجمعی شامل ۱۹۰ میلیارد سلول و ۲۰۰ میلیارد پلاکت است. داده‌ها نشان می‌دهند که این محصولات تحت نظارت قانونی ایمن بوده و هیچ عارضه جدی عمومی گزارش نشده است.

بیماری‌های چشمی: امید به بازسازی بینایی
بیماری‌های دژنراسیون ماکولا به دلیل از بین رفتن سلول‌های RPE هدف اصلی محصولات hPSCs بوده‌اند. از سال ۲۰۱۱، شرکت‌هایی مانند Astellas و CHABiotech آزمایش‌هایی با MA09-hRPE انجام داده‌اند که بهبود اندک بینایی (تا ۱۹ حرف در مقیاس چشم‌پزشکی) را نشان داده است، اگرچه نتایج در بیماران با بیماری پیشرفته متغیر بوده است. محصول OpRegen از Lineage Cell Therapeutics نیز در بیماران با کاهش بینایی کمتر، ثبات یا بهبود بینایی را نشان داده است. در چین، بیمارستان Southwest از سلول‌های RPE با دوز بالاتر (۱ میلیون سلول) برای AMD مرطوب استفاده کرده و بهبودهایی تا ۲۶ حرف گزارش کرده است. استفاده از ورقه‌های سلولی (cell sheets) به جای سوسپانسیون نیز بقای سلول‌ها را بهبود بخشیده و در محصولاتی مانند CPCB-RPE1 نتایج مثبتی نشان داده است.

سیستم عصبی مرکزی: جایگزینی نورون‌ها
در بیماری پارکینسون (PD)، آزمایش‌ها با پیش‌سازهای دوپامین (DA) از hPSCs در حال انجام است. BlueRock Therapeutics در سال ۲۰۲۱ (۱۴۰۰) با محصول Bemdaneprocel کاهش ۵۰ درصدی علائم PD را در دوز بالا گزارش کرد. در ژاپن، دانشگاه کیوتو و در سوئد، بیمارستان Skåne نیز نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده‌اند. برای آسیب نخاعی، محصول GRN-OPC1 پس از ۱۰ سال پیگیری ایمن بوده و در فاز بعدی (AST-OPC1) بهبود عصبی در ۹۶٪ بیماران را نشان داده است. در صرع مقاوم به دارو، Neurona Therapeutics با محصول NRTX-1001 کاهش بیش از ۹۵٪ حملات را در برخی بیماران گزارش کرده است.

قلب و دیابت: بازسازی اندام‌ها
در نارسایی قلبی، آزمایش‌هایی با کاردیومیوسیت‌های hPSC در ژاپن، چین و آلمان بهبود عملکرد قلب را نشان داده‌اند، بدون گزارش آریتمی در استفاده از ورقه‌های سلولی. در دیابت نوع ۱، شرکت Vertex با محصول VX-880 در سال ۲۰۲۴ اعلام کرد که ۱۱ از ۱۲ بیمار نیاز به انسولین خارجی را کاهش داده یا حذف کرده‌اند، و این محصول به سمت فاز I/II/III پیش می‌رود.

ایمونوتراپی و خون: هدف‌گیری سرطان
سلول‌های NK و T مشتق از hiPSCs توسط Fate Therapeutics برای درمان سرطان‌های خونی آزمایش شده‌اند و میزان پاسخ کامل ۳۰-۵۰٪ را نشان داده‌اند. Century Therapeutics نیز با سلول‌های "allo-evasive" نتایج مشابهی گزارش کرده است. در تولید پلاکت، ژاپن با محصولات iPLAT1 و MEG-002 پیشگام است و ایمنی را در بیماران ترومبوسیتوپنی تأیید کرده است.
آینده: غلبه بر رد ایمنی
برای کاهش نیاز به سرکوب ایمنی، چهار استراتژی اصلی در حال پیگیری است: 
پیوند اتولوگ: استفاده از سلول‌های خود بیمار.  
بانک‌های HLA: تطابق HLA با بیمار.  
ویرایش ژن: ایجاد خطوط hypoimmune که از شناسایی ایمنی فرار کنند.  
کپسوله‌سازی: محافظت فیزیکی سلول‌ها از سیستم ایمنی.
تاکنون ۹ آزمایش با hiPSCs اتولوگ انجام شده و بانک‌های HLA در ژاپن برای ۴۰٪ جمعیت این کشور ایجاد شده است. شرکت‌هایی مانند Vertex نیز از کپسوله‌سازی برای دیابت استفاده می‌کنند.

نتیجه‌گیری
از سال ۲۰۱۰، محصولات hPSCs به بیش از ۱۲۰۰ بیمار تزریق شده و ایمنی بالایی را نشان داده‌اند. با ظهور داده‌های اثربخشی در دیابت، صرع، پارکینسون و AMD، چالش بعدی طراحی آزمایش‌های فاز II/III و مقیاس‌پذیری تولید است. حل این موانع می‌تواند درمان‌های مبتنی بر hPSCs را از آزمایشگاه به دست بیماران برساند و انقلابی در پزشکی ایجاد کند.
پایان مطلب/.