به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، تومورهای جامد به دلیل وجود موانع بیولوژیکی مانند عروق غیرطبیعی، ماتریکس خارج‌سلولی متراکم (ECM)، و فشار بالای مایع میان‌بافتی، چالش‌های بزرگی در دارورسانی ایجاد می‌کنند. این موانع، نفوذ نانوذرات (NPs) را محدود کرده و اثرگذاری نانودرمان‌ها را کاهش می‌دهند. اثر نفوذ و ماندگاری پیشرفته (EPR) که برای تجمع غیرفعال نانوذرات در تومور استفاده می‌شود، به دلیل نشتی عروق و جریان خون ناهمگن، اغلب ناکافی است. ماتریکس متراکم، هیپوکسی و مقاومت درمانی نیز از عوامل پیچیده‌کننده هستند.

این مقاله مروری بر راهبردهای نانوبیوتکنولوژی برای افزایش نیمه‌عمر نانوذرات در خون، بهبود نفوذ به بافت تومور، و غلبه بر موانع عروقی، اندوتلیالی، خارج‌سلولی و سلولی ارائه می‌دهد. نانوحامل‌های مهندسی‌شده با ویژگی‌هایی مانند اندازه، شکل و شیمی سطح بهینه، همراه با هدف‌گیری فعال و استفاده از سلول‌های زیستی مانند MSCs، کارایی درمان را بهبود می‌بخشند. همچنین، ناهمگونی تومورها نقش کلیدی در اثربخشی نانودرمان‌ها دارد و درک آن می‌تواند به پزشکی شخصی‌شده منجر شود. با وجود پیشرفت‌ها، چالش‌هایی مانند طراحی پیچیده و نیاز به کارآزمایی‌های بالینی باقی است. این مرور نشان می‌دهد که نانوتکنولوژی می‌تواند با رفع موانع فیزیولوژیکی، تحولی در درمان تومورهای جامد ایجاد کند.

تومورهای جامد: ساختار پیچیده و موانع دارورسانی

تومورهای جامد مانند اندام‌های غیرطبیعی عمل می‌کنند که با عروق خونی تغذیه شده و توسط عروق لنفاوی تخلیه می‌شوند. این تومورها از سلول‌های سرطانی و سلول‌های میزبان در ماتریکس خارج‌سلولی (ECM) تشکیل شده‌اند. عوامل درمانی باید از دیواره عروق و ECM عبور کنند تا به میکرومحیط تومور برسند. فشارهای جامد ناشی از رشد تومور در فضاهای محدود و تجمع کلاژن و هیالورونان، عروق را فشرده کرده و عملکردشان را مختل می‌کند. این شرایط، همراه با نشتی عروق تومور، جریان خون را کاهش داده و فشار مایع میان‌بافتی را افزایش می‌دهد که مانع از رساندن مؤثر داروها می‌شود.

اثر EPR و محدودیت‌های آن در نانودرمانی

اثر نفوذ و ماندگاری پیشرفته (EPR) به‌عنوان مکانیسمی برای تجمع غیرفعال نانوذرات در اطراف عروق نشتی تومور شناخته می‌شود. با این حال، نتایج بالینی نشان می‌دهد که این روش به دلیل موانع فیزیولوژیکی مانند عروق غیرطبیعی و ECM متراکم، اغلب ناموفق است. جریان خون ناهمگن و فشار بالای میان‌بافتی، انتقال نانوذرات به تومور را محدود می‌کند. برخی نانودرمان‌های تأییدشده توسط FDA از EPR بهره می‌برند، اما کارایی آن‌ها به دلیل این موانع کاهش می‌یابد و نیاز به راهبردهای پیشرفته‌تر را برجسته می‌کند.

موانع بیولوژیکی: چهار سطح چالش‌برانگیز

نانوذرات تزریق‌شده سیستمی باید از چهار مانع عبور کنند: عروقی، اندوتلیالی، خارج‌سلولی و سلولی. موانع عروقی شامل اوپسون‌سازی و حذف توسط سیستم رتیکولواندوتلیال است. موانع اندوتلیالی به نشتی و نفوذپذیری عروق وابسته‌اند. موانع خارج‌سلولی شامل ECM متراکم و فشار مایع است که نفوذ عمیق را دشوار می‌کند. موانع سلولی نیز جذب و درونی‌سازی توسط سلول‌های سرطانی را محدود می‌کنند. موفقیت نانوذرات به افزایش نیمه‌عمر در خون، تجمع هدفمند، نفوذ عمیق و جذب سلولی بستگی دارد.

مهندسی نانوذرات برای افزایش نیمه‌عمر در گردش خون

برای غلبه بر موانع عروقی، نانوذرات با ویژگی‌های فیزیکی‌شیمیایی بهینه مانند PEGylation طراحی می‌شوند تا از اوپسون‌سازی و فاگوسیتوز جلوگیری کنند. استفاده از پلیمرهای زویتریونیک و پوشش‌های زیستی مانند غشای گلبول قرمز (RBC) نیز نیمه‌عمر را افزایش می‌دهد. به‌عنوان مثال، نانوذرات ZIF-8 با پوشش کوپلیمر زویتریونیک تا 48 ساعت در خون باقی می‌مانند. این راهبردها با کاهش تعامل با پروتئین‌های پلاسما، پایداری و کارایی نانوذرات را بهبود می‌بخشند.

هدف‌گیری عروقی: افزایش نفوذپذیری با وازودیلاسیون

افزایش نفوذپذیری عروق تومور از طریق وازودیلاسیون با روش‌هایی مانند اولتراسوند (FUS) و نیتریک اکسید (NO) امکان‌پذیر است. FUS با میکروبابل‌ها فشار میان‌بافتی را کاهش داده و نفوذ دارو را تا 2 برابر افزایش می‌دهد. نانوذرات حساس به pH با آزادسازی NO در تومور، تجمع دارو را تا 3 برابر بهبود می‌بخشند. این روش‌ها با کاهش هیپوکسی و افزایش انتقال بینابینی، کارایی نانودرمان‌ها را تقویت می‌کنند.

نرمال‌سازی عروقی: تعادل در ساختار عروق تومور

نرمال‌سازی عروقی با مهار آنژیوژنز، ساختار عروق را بهبود می‌بخشد. استفاده از عواملی مانند ضد PFKFB3 یا AuNPs functionalized با اسید فولیک، پوشش پری‌سیت‌ها را افزایش داده و نشتی عروق را کاهش می‌دهد. این رویکرد جریان خون را بهبود بخشیده و نفوذ نانوذرات کوچک (12 نانومتر) را تسهیل می‌کند، اما برای نانوذرات بزرگ‌تر به دلیل موانع استریکی ممکن است محدودکننده باشد.

اختلال عروقی: تخریب هدفمند عروق تومور

عوامل تخریب‌کننده عروق (VDAs) مانند کامبرتاستاتین A4 (CA4) با تخریب میکروتوبول‌ها، عروق تومور را مسدود می‌کنند. نانوذرات PLG-CA4 با تجمع بالا در عروق و آزادسازی آهسته، آپوپتوز را القا کرده و کارایی درمانی را تا 74 درصد افزایش می‌دهند. این روش با ایجاد نکروز مرکزی، راه را برای نفوذ عمیق‌تر نانوذرات باز می‌کند و اثرات طولانی‌مدت‌تری نسبت به درمان‌های سنتی دارد.

انفارکتوس عروقی: ترومبوز هدفمند در تومور

انفارکتوس عروقی با القای ترومبوز در عروق تومور، تغذیه آن را قطع می‌کند. نانوذرات CREKA-coated با اتصال به فیبرین، ترومبوز را تقویت کرده و تجمع را تا 6 برابر افزایش می‌دهند. نانوذرات Mg2Si نیز با تولید SiO2 در محیط اسیدی تومور، مویرگ‌ها را مسدود می‌کنند. این رویکرد با کاهش اکسیژن‌رسانی، رشد تومور را مهار می‌کند.

هدف‌گیری فعال: استفاده از مسیرهای ترانس‌اندوتلیال

مطالعات نشان می‌دهند که تا 97 درصد نانوذرات از طریق مسیرهای ترانس‌اندوتلیال وارد تومور می‌شوند، نه صرفاً EPR. نانوذرات با بار مثبت یا پپتیدهای نفوذکننده مانند iRGD، ترانس‌سایتوز را تقویت کرده و نفوذ را تا 4 برابر افزایش می‌دهند. این روش با تمرکز بر انتقال فعال، توزیع یکنواخت‌تر دارو را در تومور فراهم می‌کند.

سیستم تروجان: بهره‌گیری از سلول‌های زیستی

سلول‌هایی مانند MSCs و مونوسیت‌ها به‌عنوان حامل‌های تروجان برای انتقال نانوذرات به تومور استفاده می‌شوند. MSCs حاوی نانوذرات Ce6 تا عمق 150 میکرومتر در تومورهای ریه نفوذ کرده و اثرات PDT/PTT را تقویت می‌کنند. این سیستم با استفاده از خاصیت هومینگ طبیعی سلول‌ها، موانع فیزیولوژیکی را دور می‌زند و کارایی را افزایش می‌دهد.

ناهمگونی تومور: عامل کلیدی در اثربخشی نانودرمان

ناهمگونی درون‌توموری و بین‌توموری بر تجمع و نفوذ نانوذرات تأثیر می‌گذارد. تومورهای غنی از نوتروفیل یا ماکروفاژ، پاسخ متفاوتی به نانوذرات نشان می‌دهند. درک این تفاوت‌ها با مدل‌سازی محاسباتی و تصویربرداری، به طراحی نانودرمان‌های شخصی‌شده کمک می‌کند و می‌تواند اثربخشی را در برابر تومورهای متنوع بهبود بخشد.

تومورهای جامد به دلیل موانع بیولوژیکی پیچیده شامل عروق غیرطبیعی، ECM متراکم، و فشار بالای میان‌بافتی، مقاومت قابل‌توجهی در برابر نانودرمان‌ها نشان می‌دهند. نانوتکنولوژی با مهندسی نانوذرات برای افزایش نیمه‌عمر در خون، بهبود نفوذ عمیق، و هدف‌گیری فعال، راه‌حل‌هایی برای این چالش‌ها ارائه می‌دهد. روش‌هایی مانند وازودیلاسیون، نرمال‌سازی عروقی، اختلال عروقی، و انفارکتوس عروقی، همراه با سیستم‌های تروجان مبتنی بر سلول‌های زیستی، کارایی نانودرمان‌ها را تقویت می‌کنند. نانوذرات با ویژگی‌های بهینه‌شده مانند PEGylation و پوشش‌های زیستی، موانع عروقی را دور زده و تجمع در تومور را افزایش می‌دهند. ناهمگونی تومورها نیز نقش مهمی در اثربخشی این درمان‌ها ایفا می‌کند و نیازمند رویکردهای شخصی‌شده است. با این حال، پیچیدگی طراحی، هزینه‌های تولید، و نیاز به مطالعات بالینی گسترده، موانع اصلی در مسیر کاربرد گسترده این فناوری هستند. این مرور نشان می‌دهد که نانوتکنولوژی با غلبه بر موانع فیزیولوژیکی و بهبود توزیع دارو، پتانسیل بالایی برای تحول در درمان تومورهای جامد دارد. آینده این حوزه به توسعه راهبردهای ترکیبی و استفاده از ابزارهای محاسباتی برای بهینه‌سازی درمان بستگی دارد تا نتایج پایدار و مؤثری در کلینیک به دست آید.
پایان مطلب/