به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، استفاده از آنتی‌بادی‌های IgE برای بازبرنامه‌ریزی ایمنی در محیط تومورهای سرطان تخمدان، چشم‌اندازهای جدیدی در درمان هدفمند این بیماری مرگبار گشوده است. برخلاف آنتی‌بادی‌هایIgG  که در اغلب ایمونوتراپی‌های رایج به کار می‌روند، آنتی‌بادی‌هایIgE  با تکیه بر توانایی خود در تحریک ماکروفاژها و ایجاد پاسخ‌های التهابی شدید، توانسته‌اند ماکروفاژهای ایمنوساپرسیو درون تومورها را به فرم‌های پروایمونوتیک و ضدتوموری تغییر دهند. پژوهشگران در این مسیر از یک آنتی‌بادیIgE  انسانی با هدف‌گیری آنتی‌ژن MOv18 استفاده کرده‌اند که به‌ویژه در سلول‌های سرطان تخمدان بیش‌بیان می‌شود. بررسی‌های آزمایشگاهی و برون‌تنی نشان داده‌اند که این آنتی‌بادی نه تنها موجب افزایش بیان سایتوکاین‌های التهابی مانند TNF-α و MCP-1 می‌شود، بلکه الگوی کلی تعامل سلول‌های ایمنی در بافت تومور را نیز به سود پاسخ ضدتوموری تغییر می‌دهد.

مهار تعاملات ایمنی‌زدا بین ماکروفاژها و سلول‌های T تنظیمی

از یافته‌های مهم این تحقیق آن است که IgE قادر است تعامل سرکوب‌گرانه بین ماکروفاژها و سلول‌های T تنظیمی Treg را کاهش دهد. سلول‌های Treg با آزادسازی اینترلوکین‌هایی نظیر IL-10 و TGF-β، فعالیت ایمنی سایر سلول‌ها را محدود می‌کنند و در بسیاری از موارد مانعی جدی در برابر ایمنی ضدتوموری هستند. اما در حضور IgE، ماکروفاژهای توموری به سمت فنوتیپ التهابی‌تر تغییر مسیر می‌دهند و این امر به‌طور غیرمستقیم باعث کاهش قدرت سرکوبی  Treg‌ ها می‌شود. این یافته از منظر کاربردی اهمیت فراوانی دارد، زیرا با قطع حلقه معیوب ایمنی‌زدایی در تومورها، فرصت مناسبی برای فعال‌سازی پاسخ‌های T سل‌مدار ایجاد می‌شود.

افزایش نفوذ سلول‌های ایمنی به داخل تومور

از دیگر یافته‌های قابل‌توجه این پژوهش، افزایش میزان نفوذ سلول‌های ایمنی نظیر ماکروفاژهای M1 و سلول‌های T CD8+ به درون بافت تومور پس از درمان با IgE است. این امر به افزایش فعالیت سایتوتوکسیک و در نهایت کاهش حجم تومور منجر می‌شود. همچنین بررسی‌ها نشان داد که این نفوذ نه‌تنها کمی بلکه کیفی نیز بوده، یعنی سلول‌های ایمنی نفوذ یافته از نوع فعال و متعهد به پاسخ ضدتوموری بوده‌اند. این مشاهده گواهی بر آن است که IgE  قادر است نه‌فقط با تحریک پاسخ‌های ایمنی، بلکه با بازآرایی بافتی تومور و شکستن سدهای فیزیکی و ایمونولوژیکی، بستر مناسبی برای عملکرد مؤثر سیستم ایمنی فراهم سازد.

برنامه‌ریزی ماکروفاژها

برخلاف درمان‌های رایج که بیشتر به دنبال مهار مستقیم سلول‌های توموری هستند، درمان باIgE  رویکردی چندوجهی دارد. ماکروفاژهایی که در محیط توموری به فرم M2 و ایمنوساپرسیو تبدیل شده‌اند، پس از برخورد با IgE، مجدداً به فرم M1 با فعالیت ضدتوموری بالا بازمی‌گردند. این بازبرنامه‌ریزی از طریق مسیرهای سیگنال‌دهی نظیر NF-κB و STAT1 انجام می‌شود و موجب ترشح سایتوکاین‌های محرک پاسخ ایمنی می‌گردد. از سوی دیگر، IgE با جذب و فعال‌سازی مونوسیت‌ها و نوتروفیل‌ها، چرخه‌ای از التهاب مفید و کنترل‌شده ایجاد می‌کند که به افزایش فشار ایمنی بر تومور منجر می‌شود.

نتایج آزمایشگاهی و مدل‌های حیوانی

در مدل‌های حیوانی، موش‌هایی که با سلول‌های سرطان تخمدان آلوده شده بودند، پس از دریافتIgE  انسانیMOv18 کاهش چشمگیری در اندازه تومور، کاهش متاستاز و افزایش بقاء از خود نشان دادند. همچنین بررسی‌های بافتی نشان داد که در بافت تومور این موش‌ها، تعداد سلول‌های T فعال و ماکروفاژهای M1 به‌طور معناداری افزایش یافته است. این نتایج، در کنار عدم مشاهده واکنش‌های آلرژیک شدید یا شوک آنافیلاکتیک، نوید از امکان توسعه درمان‌های بالینی ایمن و مؤثر با استفاده از IgE  می‌دهد.

  درک ژنتیکی پاسخ به IgE و شناسایی بیماران هدف

یکی از ابعاد مغفول مانده اما بسیار حیاتی در مسیر توسعه درمان‌های مبتنی بر IgE، بررسی تنوع ژنتیکی بیماران و پاسخ‌های فردی آن‌ها به این نوع درمان‌هاست. پژوهشگران در مطالعات جانبی دریافتند که برخی ژن‌های مرتبط با گیرنده FcεRI گیرنده اصلی IgE در افراد مختلف با تنوع‌های ژنتیکی همراه هستند که این تفاوت‌ها می‌توانند شدت پاسخ ایمنی، حساسیت به آلرژی، و کارایی درمان را تعیین کنند. برای نمونه، در برخی بیماران، بیان بالاتر زیرواحدهای گیرنده  FcεRI در سلول‌های ماکروفاژ یا دندریتیک، منجر به پاسخ التهابی شدیدتر و مؤثرتر علیه تومور می‌شود، در حالی که در گروهی دیگر، این پاسخ خفیف‌تر بوده و اثربخشی درمان کمتر است. این تفاوت‌ها نه‌تنها ضرورت انجام تست‌های ژنوتایپی پیش از درمان را نشان می‌دهند، بلکه مسیر را برای درمان‌های کاملاً شخصی‌سازی‌شده هموار می‌کنند. همچنین، شناسایی بیومارکرهایی نظیر سطح بیان MOv18 یا میزان نفوذ سلول‌های T و ماکروفاژها در توده توموری می‌تواند به انتخاب بهتر بیماران کاندیدای دریافت IgE  کمک کند و در نهایت منجر به افزایش کارایی و کاهش عوارض شود.

امکان ترکیب IgE با دیگر درمان‌های ایمنی‌محور

یکی از جذاب‌ترین مسیرهای آینده‌پژوهی در درمان سرطان، استفاده ترکیبی از IgE با دیگر درمان‌های ایمونولوژیک است؛ به‌ویژه با مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی immune checkpoint inhibitors نظیر anti-PD-1 و anti-CTLA-4 فرضیه اولیه این است که IgE با شکستن لایه محافظ ایمنوساپرسیو درون تومور، بستری مناسب برای نفوذ و عملکرد بهتر داروهایcheckpoint inhibitor  فراهم می‌آورد. این رویکرد ترکیبی می‌تواند به ویژه برای بیمارانی که نسبت به درمان‌های تک‌عاملی پاسخ نمی‌دهند، راهگشا باشد و در آزمایش‌های پیش‌بالینی اولیه، هم‌افزایی بالقوه‌ای میان این دو مشاهده شده است.

پتانسیل IgE در درمان سایر انواع سرطان

گرچه این مطالعه بر سرطان تخمدان متمرکز است، اما بیان آنتی‌ژن‌های هدف MOv18 یا آنتی‌ژن‌های مشابه در دیگر تومورها نیز زمینه را برای تعمیم این رویکرد فراهم می‌سازد. پژوهشگران در مقالاتی مرتبط گزارش داده‌اند که IgE می‌تواند در درمان ملانوما، سرطان سینه، و حتی تومورهای خونی نیز مؤثر باشد، به‌ویژه در مواردی که مقاومت نسبت بهIgG  مشاهده می‌شود. تفاوت عملکرد گیرنده‌های IgE  و توانایی آن در تحریک سلول‌های مختلف ایمنی، مزیتی منحصر به فرد برای طراحی درمان‌های هدفمندتر و انعطاف‌پذیرتر فراهم می‌کند.

ایمنی و کنترل پاسخ‌های آلرژیک

یکی از نگرانی‌های اصلی در استفاده بالینی از IgE، احتمال ایجاد واکنش‌های آلرژیک شدید است. اما نتایج تحقیقات اخیر، به‌ویژه در مدل‌های انسانی‌شده، نشان داده‌اند که انتخاب هدف‌های تومور ویژه مانند MOv18 و طراحی آنتی‌بادی‌هایی با ویژگی‌های خاص می‌تواند این خطرات را به حداقل برساند. همچنین استفاده از دوزهای مرحله‌ای، تست‌های پوستی پیش‌درمانی و استفاده از آنتی‌هیستامین‌ها، ابزارهایی هستند که می‌توانند ایمنی درمان را تضمین کنند و مسیر را برای کارآزمایی‌های بالینی باز کنند.

فازهای بالینی و توسعه تجاری

با توجه به نتایج موفق در مطالعات پیش‌بالینی، ورود IgE  به کارآزمایی‌های بالینی در مرحله I و II در دستور کار قرار گرفته است. هدف اصلی این مراحل، بررسی ایمنی و تعیین دوز بهینه برای استفاده انسانی است. در عین حال، شرکت‌های داروسازی نیز علاقه فزاینده‌ای به توسعه IgE به‌عنوان پلتفرم درمانی جدید نشان داده‌اند. توسعه تکنولوژی‌های نوین برای تولید مقیاس‌پذیر IgE  و طراحی آنتی‌بادی‌های دوگانه‌هدف bispecific نیز از جمله برنامه‌های در حال اجرا در این حوزه است.

پایان مطلب./